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NIERENKREBS

Neues aus der Wissenschaft

 

Auf verschiedenen onkologischen und urologischen Kongressen werden regelmäßig Studienergebnisse zu neuen Threapieansätzen vorgestellt. Das Lebenshaus-Team ist bestrebt hier aktuelle Informationen und neue wissenschaftliche Ansätze zur Behandlung des Nierenkrebses zu präsentieren.

Neues von den Kongressen der ESMO und DGU 2017

Im September fanden einige wichtige Kongresse rund um das Thema Nierenkrebs statt: vom Kongress der europäischen Gesellschaft für Onkologie (ESMO) in Madrid, über den Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) in Dresden bis hin zur Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie in Stuttgart. Die aus unserer Sicht wichtigsten Erkenntnisse dieser Veranstaltungen für Nierenkrebs-Patienten haben wir im Folgenden kurz zusammengefasst.

Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zeigt gute Ergebnisse bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs

Für Aufregung sorgte bei allen Kongressen die Vorstellung der Ergebnisse der so genannten CheckMate 214 Studie. In dieser wurde die Wirksamkeit einer Medikamentenkombination aus zwei sogenannten immunonkologischen Wirkstoffen untersucht.Verglichen wurde mit dem derzeitigen Standardmedikament zur Behandlung von metastasiertem Nierenkrebs. Alle teilnehmenden Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Die eine Gruppe erhielt eine Kombination aus Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) die andere wurde mit Sunitinib (Sutent) behandelt.

Checkmate214

Sowohl Sunitinib wie auch Nivolumab sind bereits zur Behandlung von Nierenkrebs zugelassen. Neu ist jedoch die Kombinationsgabe und das in der so genannten Erstlinie, also als erste medikamentöse Therapie nach Diagnose einer fortgeschrittenen Erkrankung.

Wie Dr. Bernard Escudier beim ESMO berichtete war die Behandlung mit der Medikamentenkombination überaus erfolgreich. So zeigte sich für die Patienten unter Kombinationstherapie insgesamt ein Überlebensvorteil gegenüber dem Standardmedikament. Auffällig war dabei jedoch, dass Patienten der verschiedenen Risikogruppen unterschiedlich gut auf die Behandlung ansprachen.

Risikogruppen

Der Vorteil im Gesamtüberleben ging hauptsächlich von den Patienten aus, die vor Studienbeginn ein mittleres oder hohes Risiko hatten. Wichtig: Patienten mit geringem Risiko zeigten unter der Behandlung mit Sunitinib bessere Ergebnisse. Für diese Gruppe scheint also das bisherige Standardmedikament die bessere Wahl. 

Bei Patienten, deren Zellen mehr eines bestimmten Stoffes des Immunsystems freisetzten, dem so genannten PD-L1, scheint die Wirksamkeit der Therapie ebenfalls höher. So zeigte sich bei 9% der Patienten, die nur wenig PD-L1 bilden ein vollständiger Rückgang der Erkrankung nach Behandlung mit der Medikamentenkombination aus Nivolumab und Ipilimumab. In der Gruppe mit PD-L1 Freisetzung von mehr als 1% waren sogar bei 16% der Probanden keine Anzeichen der Erkrankung mehr nachweisbar. Auch die Ansprechrate auf die Behandlung und die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung waren in der Gruppe mit höherem PD-L1 jeweils besser.

Was bedeutet dies für Patienten?
Die Studienergebnisse aus CheckMate 214 verdeutlichen wieder einmal wie wichtig es ist, dass nach der Diagnose eine so genannte Risikoklassifizierung erfolgt. Gerade in der Gruppe für Patienten mit mittlerem und hohem Risiko scheint die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab eine Alternative als Erstlinien-Therapie zu sein. Für die Mehrheit der Patienten mit geringem Risiko sind dagegen die bisherigen Standardtherapien wohl die bessere Wahl.

Auffällig war in der Studie auch, dass gerade unter Medikamentenkombination häufig Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) auftraten. Patienten in dieser Gruppe mussten teilweise mit Steroiden behandelt werden, um die unerwünschten Wirkungen zu mildern. Ein erfahrenes Ärzteteam und ein gutes Nebenwirkungsmanagement sind hier also essentiell wichtig.

Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab ist derzeit für die Behandlung von Nierenkrebs noch nicht zugelassen. Aufgrund der unterschiedlichen Ergebnisse in den verschiedenen Risikogruppen, ist eine nähere Untersuchung der Subgruppen vor einer Zulassung notwendig. Optimistisch gesehen rechnen Experten mit einer Zulassung in Deutschland im Laufe des Jahres 2018.

Weitere Informationen zu den Ergebnisse von CheckMate 214 finden Sie (auf Englisch) unter:
http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2017-Congress/News-Articles/Nivolumab-Plus-Ipilimumab-versus-Sunitinib-in-First-Line-Treatment-for-Advanced-or-Metastatic-RCC


S-TRAC – Sunitinib zur vorsorglichen Behandlung nach Nierenkrebs-OP

Bei vielen Krebsarten wird direkt nach der Entfernung des Tumors eine vorsorgliche Therapie durchgeführt, um ein Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern oder hinauszuzögern. Dies wird von Medizinern adjuvante Therapie genannt. Für Nierenkrebs gibt es derzeit leider noch keine derartige Behandlung. In der S-TRAC Studie soll nun untersucht werden, ob Sunitinib eventuell ein Medikament für eine adjuvante Therapie sein könnte.

Da es wie gesagt derzeit noch keine vorsorgliche medikamentöse Behandlung bei Nierenkrebs gibt, wurde Sunitinib in der Studie mit einem Placebo verglichen. Patienten mit mittlerem und hohem Risiko wurden also vorsorglich 12 Monate lang mit Sunitinib oder mit einem Placebo behandelt.

Bereits im vergangenen Jahr wurden auf dem ESMO erste Ergebnisse der Studie vorgestellt. Dabei zeigte sich, dass die adjuvante Einnahme von Sunitinib die Zeit bis zum Weiderauftreten der Erkrankung bei Patienten mit mittlerem und hohem Risiko verringern konnte. Jedoch machte sich die Therapie mit Sunitinib nicht im Gesamtüberleben bemerkbar. Auffällig war auch eine recht hohe Zahl (60,4%) an schweren Nebenwirkungen.

In diesem Jahr wurden aktualisierte Studiendaten präsentiert. Auch zum Ende des 12-monatigen Testzeitraumes lagen immer noch erhebliche Nebenwirkungen vor. So hatten nach einem Zeitraum von 9 Monaten ca. 30% der Teilnehmer die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Nach einem Jahr stieg diese Zahl auf 44%, also fast jeden Zweiten.

Was bedeutet dies für den Patienten?
Momentan ist noch nicht klar, ob die vorsorgliche Behandlung mit Sunitinib das Leben von Nierenkrebs-Patienten verlängern kann. Jedoch scheint das Medikament die Zeit bis zum Weiderauftreten des Krebses zu verlängern. Allerdings verbunden mit häufigen Nebenwirkungen. Die Zulassung von Sunitinib für die adjuvante Therapie ist bereits beantragt. Ob und wann das Medikament jedoch für die adjuvante Situation zugelassen wird ist derzeit noch unklar. Die Entscheidung einer adjuvanten Therapie im Falle einer Zulassung sollte der Patient zusammen mit dem Arzt ganz bewusst und kritisch treffen. Wichtig dabei ist eine gute Aufklärung über die zu erwartenden Wirkungen und Nebenwirkungen.


CABOSUN: Cabozantinib oder Sunitinib als Erstlinien-Therapie?

Ebenfalls in 2016 schon einmal vorgestellt wurden die Ergebnisse der CABOSUN Studie. In diesem Jahr gab es dazu ein Update. Die Phase II Studie verglich Cabozantinib mit Sunitinib als erste Therapie bei metastasierten Nierenkrebs-Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko.

Die vorläufigen Ergebnisse aus dem vergangenen Jahr wurden dabei bestätigt: Die Zeit in der die Erkrankung nicht voranschreitet (genannt progressionsfreies Intervall) war unter der Behandlung mit Cabozantinib länger, als unter Therapie mit Sunitinib. Auch das Ansprechen unter Cabozantinib war höher als in der Sunitinib-Gruppe.

Was bedeutet das für die Patienten?
Die Studienergebnisse lassen vermuten, dass Cabozantinib eine mögliche Alternative zur Erstlinien-Behandlung mit Sunitinb sein könnte. Allerdings lagen auch hier bei vielen Patienten starke Nebenwirkungen vor. Ein gutes Nebenwirkungsmanagement wäre also unerlässlich. Außerdem handelt es sich bei CABOSUN um eine kleinere Phase II Studie. Die Ergebnisse müssen in einer Phase III Studie mit einer größeren Patientenzahl bestätigt werden. Daher steht dieser Wirkstoff metastasierten Nierenkrebs-Patienten weiterhin erst nach Versagen von mindestens einer medikamentösen Vor-Therapie zur Verfügung.

Aufeinander folgende Medikamentengabe:
Sequenzielle Konzepte

Um die Nebenwirkungen der Kombinationstherapien zu mindern wird derzeit versucht, die Medikamente nicht gleichzeitig, sondern in einer bestimmten Reihenfolge nacheinander zu verabreichen. Einen derartigen Ansatz verfolgt die TITAN RCC-Studie: zeigt die Behandlung mit Nivolumab in der Erstlinie nicht den gewünschten Effekt, wird die Therapie mit Ipilimumab erweitert.

Die Studie NIVOSWITCH geht ebenfalls in eine ähnliche Richtung. Dabei erhalten Patienten eine Erstlinientherapie mit Sunitinib bzw. Pazopanib. Bereits nach zwölf Wochen wird die Behandlung planmäßig auf eine immunonkologische Therapie mit Nivolumab umgestellt. Dies auch bei Patienten mit Therapieansprechen, also stabiler Erkrankung oder teilweiser Remission.

Egal, ob die Medikamente nun gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, Experten erhoffen sich von den neuen Sequenz- und Kombinationstherapien einen breiteren Einsatz wirksamer Medikamente bei Nierenkrebs. 

Quellen:

 

ASCO GU 2017:Die Einnahme von Antibiotika 4 Wochen vor Beginn einer Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Therapie scheint das Ansprechen auf die Therapie zu vermindern

Forscher beobachteten bei Mäusen, dass Mikroorganismen im Darm mit dem Immunsystem in einer bestimmten Weise in Verbindung stehen. Es schien, dass eine gesunde Darmflora die Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Hemmern positiv unterstützen könnte.

Die Einnahme von Antibiotika kann für eine bakterielle Entzündung lebensnotwendig sein. Leider zerstören Antibiotika nicht nur die krankmachenden Bakterien, sondern auch die „gute Bakterien“, so auch im Darm: die Zusammensetzung von Mikroorganismen wird verändert und die bakterielle Vielfalt verringert.

Es wird vermutet, dass die Zerstörung von Mikroorganismen im Darm einen negativen Effekt auf ein Ansprechen bei einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Hemmern haben könnte.

Forscher aus Frankreich schauten sich daher die Krankenakten von 80 Patienten genauer an, die in verschiedenen Studien eine Immun-Checkpoint-Therapie bekamen. Tatsächlich konnten Sie 16 Patienten identifizieren, die noch bis einem Monat vor einer Immun-Therapie mit einem Breitband-Antibiotikum behandelt worden waren.

Bei den 16 Patienten, die Antibiotika erhalten hatten, konnte eine schnellere Verschlechterung der Krebserkrankung beobachtet werden.

Nach Ansicht der Autoren gibt es vorläufige Anzeichen dafür, dass das Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Therapie nach vorheriger Antibiotika-Therapie kürzer sein könnte. Dieses sind jedoch nur vorläufige Daten und eine endgültige Schlussfolgerung kann nicht gezogen werden.

Forscher planen nun Studien an Mäusen, um

  • diejenigen Darmbakterien zu identifizieren, die einen positiven Effekt auf Immun-Checkpoint-Hemmer und
  • diejenigen Antibiotika herauszufiltern, die einen negativen Einfluss auf das Ansprechen auf die Therapie haben

Hinweis vom Lebenshaus:
Laut Experten lässt sich der Einsatz von Antibiotika in vielen Fällen nicht umgehen, dieser sollte jedoch bei Patienten, die eine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten, sorgfältig geprüft werden.

Unser Tipp:
Die Darmflora kann mit Bifidus-Bakterien in der normalen Ernährung unterstützt werden, z.B. mit probiotischen Milchprodukten, Sauerkraut und anderes vergorenes (fermentiertes) Gemüse, Sauerkrautsaft, Brottrunk, Kefir, Kombucha etc.

Quelle: ASCO GU 2017 - #462 - Derosa, Lisa - Impact of antibiotics on outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors.

ASCO GU 2017: Langzeit-Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Therapien auch wenn diese frühzeitig abgebrochen werden mussten

Da die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Therapien im Bereich Nierenkrebs noch relativ neu ist, wurden auf dem diesjährigen ASCO GU auch viele Daten von kleineren Studien vorgestellt. Diese kleineren Studien sollen dabei helfen die Erfahrungen mit den neuen Medikamenten bekannter zu machen.

Eine Studie von Dr. Rana McKay von der Universität Kalifornien stellte das erste mal Daten vor, die das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Therapien darstellt, auch wenn diese z.B. wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden musste.

Dr. McKay analysierte Daten von 19 Nierenkrebs-Patienten, die gegen ihre Metastasierung entweder eine alleinige Immun-Checkpoint-Therapie mit PD-1 / PD-L1 oder eine Immun-Checkpoint-Therapie in Kombination mit einem anderen Medikament bekamen.

Diese 19 Patienten mussten aufgrund von Nebenwirkungen der Immuntherapie die Behandlung abbrechen. Nach Abbruch der Therapie reagierten ein Teil der Patienten noch immer auf die Therapie:

  • 8 Patienten (42%) wurden trotz Abbruch der Therapie als „langfristige Ansprecher“ eingeordnet – sie reagierten weiterhin auf die Immun-Checkpoint-Therapie und hatten über einen Beobachtungszeitraum von 7 – 72 Monate kein Fortschreiten der Erkrankung
  • 8 Patienten (42%) konnten (noch nicht) zu den langfristiges Ansprechern gezählt werden, da sie teilweise erst 3-6 Monate ohne Therapie waren, aber in dieser Zeit kein Fortschreiten der Erkrankung zu erkennen war.
  • 3 Patienten (16%) hatten nach Abbruch der Therapie ein sofortiges Fortschreiten der Erkrankung und mussten auf eine neue Therapie wechseln

Obwohl hier nur sehr wenige Patienten beobachtet wurden, hoffen die Forscher darauf in Zukunft noch mehr Patienten in ihre Analysen aufnehmen zu können. Dazu gab Dr. McKay bekannt, dass in einem nächsten Schritt eine Phase II Studie geplant ist, bei der eine weitere Gabe von Nivolumab vom Ansprechen auf die Therapie abhängig gemacht werden soll. (Optimized Management of NIVOlumab based on Response in patients with advanced RCC - OMNIVORE)

Hinweis vom Lebenshaus:

Diese Daten müssen in der OMNIVORE Studie noch bestätigt werden. Jedoch könnten diese Daten ein Hinweis darauf sein, dass eine Immun-Checkpoint-Therapie bei Ansprechen in Zukunft vielleicht nicht langfristig gegeben werden müsste.

Quelle: ASCO GU 2017: #467 McKay: Outcomes of PD-1 /PD-L1 responders who discontinue therapy for immune-related adverse events

ASCO GU 2017: Erste Zwischenergebnisse einer Phase II Studie: Atezolizumab mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Sutent in der Erstlinientherapie - IMmotion150 Studie

Seit 2016 ist Nivolumab, ein Immun-Checkpoint-Hemmer, für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die Ergebnisse mit einer alleinigen Therapie mit dem bereits zugelassenen Wirkstoff sind sehr vielversprechend, jedoch möchten Forscher herausfinden, ob sich das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Hemmer in Kombination mit anderen Wirkstoffen noch verbessern lässt.

Bei der Studie mit dem Namen IMmotion150 sollte der neue Immun-Checkpoint-Hemmer Atezolizumab (Tecentriq®) mit oder ohne Bevacizumab (Avastin®) verglichen werden zu der Behandlung mit Sunitinib (Sutent®) in der Erstlinientherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom.

  • Sunitinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, welcher auch in der Erstlinien-Therapie zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen ist (Sunitinib - Sutent)

Insgesamt nahmen 305 Patienten an dieser Studie teil, die per Zufall in einen der 3 Behandlungsarme aufgeteilt wurden.

Die Studie wurde aufgelegt, um folgende Fragen zu beantworten:

  • Wie ist das Ansprechen der Patienten auf den neuen Wirkstoff Atezolizumab alleine?
  • Verlängert sich das Ansprechen auf die Therapie, wenn man den Wirkstoff Atezolizumab mit Bevacizumab kombiniert?
  • Werden Patienten mit einer hohen Ausprägung des Checkpoints PD-L1 eher von einer Therapie mit Atezolizumab profitieren?
  • Welche Nebenwirkungen gibt es unter den jeweiligen Therapien?

Auf dem ASCO GU 2017 wurden nun erste Zwischenergebnisse präsentiert:

  • Das Ansprechen auf die Therapien wurde wie folgt beschrieben:
    • 32% der Patienten sprachen auf die Wirkstoffkombination an,
    • 29 % auf Sunitinib und
    • 25% auf eine alleinige Therapie mit Atezolizumab
  • Die Zeit in der die Krankheit nicht voranschritt war bei der Analyse aller Patienten der drei Behandlungsarme ähnlich – es gab hier keine wesentlichen Unterschiede
  • In einer weiteren Analyse konnte jedoch bestätigt werden, dass Patienten mit einer hohen Ausprägung des Checkpoints PD-L1 eher von einer Therapie mit Atezolizumab in der Kombination mit Bevacizumab profitieren. Die Zeit in der die Erkrankung nicht fortschritt betrug im Durchschnitt 14,7 Monate.
  • Starke Nebenwirkungen (Grad 3-4) hatten die Patienten unter folgenden Therapien:
    • 57 % unter Sunitinib
    • 40% unter Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab
    • 17% unter Atezolizumab alleine
  • Die Nebenwirkungen von der Wirkstoff-Kombination Atezolizumab mit Bevacizumab waren vor allem:
    • Erschöpfung
    • Gelenkschmerzen
    • Übelkeit
    • Durchfall
    • Eiweiß im Urin (Proteinurie)

Hinweis vom Lebenshaus:

Zurzeit gibt es für diese Wirkstoff-Kombination eine Folgestudie (IMmotion 151). Diese Studie vergleicht die Wirkstoffkombination Atezolizumab und Bevacizumab mit Sunitinib. Sie findet an 6 Zentren in Deutschland statt.

Mehr zu dieser Studie finden Sie in unserem Wissenswert 03/2016 oder unter auf unserer Webseite: http://www.daslebenshaus.org/nierenkrebs-behandeln/neue-therapieansaetze/atezolizumab-tecentriq

ASCO GU 2017: #431 – McDermott: A phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts).

ASCO GU 2017: Savolitinib beim papillärem Nierenzellkarzinom - erste Ergebnisse einer Phase 2 Studie

Wir berichteten vom ASCO GU 2016 bereits von Studien mit verschiedenen neuen Wirkstoffen zur Behandlung des papillären Nierenzellkarzinoms. Nun wurden in diesem Jahr erste Daten einer Phase II Studie mit Savolitinib veröffentlicht.

Bei der Entstehung und dem Wachstum von papillären Nierenzellkarzinomen spielt der Wachstumsfaktor MET eine große Rolle. MET wird auch als c-MET oder hepatocyte growth factor receptor – HGFR bezeichnet.

Aus diesem Grund sind für die Behandlung des papillären Nierenzellkarzinoms Wirkstoffe interessant, die diesen Wachstumsfaktor hemmen können. Savolitinib (vormals Volitinib – Studienwirkstoffname: AZD6094 / HMPL-504) ist ein noch nicht zugelassener Wirkstoff mit dieser Eigenschaft.

Es gibt verschiedene papilläre Nierenzellkarzinome (Typ 1, Typ 2 sowie nicht bestimmbare). Daher war es den Forschern wichtig in dieser Studie zu erfahren, ob die verschiedenen Typen des papillären Nierenzellkarzinoms auf eine Therapie mit dem neuen Wirkstoff ansprechen und ob ein Ansprechen der Patienten mit einem erhöhten Met Status einhergehen. Ein weiterer wichtiger Punkt war die Verträglichkeit von Savolitinib.

Insgesamt nahmen 109 Patienten an dieser Studie teil.

Das Ansprechen auf die Therapie wurde dabei folgendermaßen dokumentiert:

  • 8 Patienten hatten eine Verringerung ihrer Metastasen (teilweises Ansprechen)
  • 43 Patienten hatten eine stabile Erkrankung
  • 48 Patienten hatten ein Fortschreiten ihrer Erkrankung und somit kein Ansprechen der Therapie
  • 10 Patienten konnten nicht ausgewertet werden

Der Met Status war in 44 (40%) der Patienten erhöht. In dieser Gruppe waren auch Patienten, die ein teilweises Ansprechen auf die Therapie hatten.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Savolitinib in dieser Studie waren:

  • Übelkeit,
  • Erschöpfung
  • Erbrechen
  • Ödeme
  • Durchfall, aber gleichermaßen auch Verstopfung

10 der 109 Patienten mussten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.

Die Forscher fassten zusammen, dass diese Phase II Studie zu mehreren Ergebnissen kam:

  • für ein Ansprechen auf die Therapie mit Savolitinib ist der MET Status ausschlaggebend, nicht der Typ des papillären Nierenzellkarzinoms (Typ 1, Typ 2 oder unbestimmt)
  • Savolitinib wurde von den Patienten insgesamt recht gut vertragen
  • Savolitinib soll bei Patienten mit papillären Nierenzellkarzinom und einem erhöhten MET Status näher erforscht werden

Hinweis vom Lebenshaus:

Dieser Wirkstoff ist zur Zeit noch nicht zugelassen und wird in einer weiteren, größeren Phase III Studie erforscht.

Quelle: ASCO GU17: #436: Choueiri: Single-arm biomarker-based phase II trial of savolitinib in patients with advanced papillary RCC

ASCO GU 2017: Flüssige Biopsie (Liquid Biopsy) bei Nierenkrebs - Abstract: #434

In der letzten Zeit ist viel über die sogenannten flüssigen Biopsien (Liquid Biopsy) berichtet worden. Was ist eine flüssige Biopsie und ist sie auch bei Nierenkrebs anwendbar?

Nicht nur bei gesunden Zellen sondern auch bei Tumoren sterben Zellen ab. Diese abgestorbenen Zellen, aber auch einzelne intakte Tumorzellen können ins Blut gelangen. Diese abgestorbenen Zellabschnitte nennt man auch zirkulierende Tumorzellen, kurz CTC. Die zirkulierenden Tumorzellen können heutzutage z.B. in einer Blutprobe oder auch im Urin mit bestimmten Verfahren entdeckt und analysiert werden. Aus der Analyse können Erkenntnisse über eine Krebserkrankung gewonnen werden. Diese Art Diagnoseverfahren wird flüssige Biopsie genannt.

Im Jahr 2016 wurden in einer groß angelegten Studie bei 15.000 Patienten mit 50 verschiedenen Tumoren flüssige Biopsien durchgeführt, sowie Gewebeproben der Tumoren entnommenen und miteinander verglichen. Das Ergebnis war, dass sich die genetischen Änderungen der beiden entnommen Proben (flüssige Biopsie und direkte Gewebeentnahme) sehr ähnelten. Diese Erkenntnisse waren ein großer Fortschritt für die Wissenschaftler, denn diese Studie bildet die Basis für verschiedene Anwendungsbereiche der flüssigen Biopsie. Der größte Vorteil der flüssigen Biopsie liegt wohl darin, dass diese Methode in Zukunft eine Möglichkeit sein könnte ohne eine Gewebeprobe, die Art eines Tumors zu bestimmen bzw. zur Überwachung einer Krebserkrankung dienen könnte.

In der Zukunft könnte es für die flüssige Biopsie verschiedene Anwendungsbereiche geben:

  1. in der Krebsfrüherkennung,
  2. bei der Diagnose einer Krebserkrankung,
  3. bei der Nachsorge (dem sogenannten Staging),
  4. bei der Therapiewahl und
  5. bei der Überwachung der Wirksamkeit einer Therapie / dem Erkennen des Fortschreitens einer Erkrankung

Zur Zeit sind viele dieser Anwendungsbereiche  jedoch noch Zukunftsmusik - für alle Krebsarten muss diesbezüglich weitere Forschung betrieben werden.

Anwendungsgebiete Liquid Biopsy

 

Auf dem ASCO GU 2017 stellte Dr. Sumanta Pal eine Studie über zirkulierende Tumorzellen beim Nierenzellkarzinom vor. Er berichtete welche zirkulierende Tumorzellen vor einer Erst- und vor einer Zweitlinientherapie entdeckt wurden und welche Veränderungen beobachtet werden konnten.

In der Studie wurden bei 79% der Nierenkrebs-Patienten zirkulierende Tumorzellen mit insgesamt 633 verschiedenen genetischen Mutationen entdeckt.

Vor dem Start einer Erstlinien-Therapie waren die häufigsten Mutationen auf folgenden Genen:

  • TP53
  • VHL
  • EGFR
  • NF1
  • ARID1A

Vor dem Start einer Zweitlinien-Therapie konnten die Forscher verstärkte genetische Mutationen auf folgenden Genen erkennen:

  • TP53
  • NF1
  • EGFR
  • PIK3CA

Was bedeutet das?

Die Veränderungen auf verschiedenen Genen könnten einen möglichen Mechanismus darstellen, die eine Therapie wirkungslos werden lässt (Resistenzmechanismus). Forscher könnten auf Basis dieser Daten neue Therapien entwickeln oder neue Therapiekombinationen in Betracht ziehen.

Da die Ergebnisse dieser vorgestellten Studie in Kontrast mit früheren Daten steht, betrachtete Dr. Lara, von der Universität Kalifornien, die Ergebnisse kritisch. Er betonte, dass man keine Schlüsse aus diesen Daten ziehen könnte, sondern diese nur nutzen könnte, um neue Vermutungen (Hypothesen) aufzustellen, die bewiesen werden müssen. Damit die flüssige Biopsie eine praktische Anwendung bei Nierenkrebs findet, müssen diejenigen genetischen Mutationen bestätigt werden, die z.B. bei der Bildung von Resistenzen eine Rolle spielen.

Hinweis vom Lebenshaus:

Die Anwendung der flüssigen Biopsie bei Nierenkrebs ist wahrscheinlich noch Zukunftsmusik, denn keine Krebsart gleicht der anderen und auch innerhalb jeder Krebsart gibt es verschiedene Tumorformen (so genannte Subtypen), die sehr unterschiedlich sein können. Jedoch sind Wissenschaftler auf der ganzen Welt daran interessiert diese Art der Diagnose weiterzuentwickeln und anwendbar zumachen.

Da auch die vorgestellten Daten noch nicht ausreichend waren und auch widersprüchlich zu vorherigen Daten sind, wird eine Anwendung der flüssigen Biopsie bei Nierenkrebs außerhalb von klinischen Studien zurzeit nicht empfohlen.

ECCO 2017: Erwägungen bei der Wahl einer Folgetherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom - Erfahrungen von Experten

Auf dem Europäischen Krebskongress präsentierten Dr. Laurence Albiges (Onkologin aus Frankreich) und Dr. Cora Sternberg (Onkologin aus Italien) verschiedene Vorträge zur Wahl einer Zweit- / Folgetherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom.

An dieser Stelle fassen wir drei verschiedene Vorträge des ECCO-Kongresses für Sie zusammen.

Seit der Zulassung von drei neuen Wirkstoffen bzw. Wirkstoff-Kombinationen in der Zweitlinie - also nach dem Versagen eines ersten Nierenkrebs-Medikamentes, besteht für Experten und Patienten gleichermaßen die „Qual der richtigen Therapie-Wahl“. Soviel vorab: Es gibt keine „richtige“ Entscheidung – nur erste Erfahrungen.

Vor der Zulassung der neuen Immuntherapien wurden die bereits zugelassenen Behandlungsmethoden in verschiedener Reihenfolge eingesetzt: z.B.:

  • ein Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) gefolgt von einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer oder
  • ein Tyrosinkinase-Hemmer gefolgt von einem mTOR-Hemmer.

Mit der Zulassung der ersten Immun-Checkpoint-Therapie stellt sich nun die Frage, wann und für welche Patienten die neue Immuntherapie oder eine der zielgerichteten Therapien (TKI, mTor-Hemmer) in Frage kommt.

Bezüglich der Therapiewahl stehen Experten heute vor folgender Problematik:

  • die im letzten Jahr zugelassenen Therapien (Nivolumab, Cabozantinib und Lenvatinib in Kombination mit Everolimus) wurden nie miteinander, sondern immer mit einer bereits zugelassenen Standard-Therapie verglichen,
  • es gibt keine Biomarker, die erkennen lassen, welcher Patient von welcher Therapie profitieren würde,
  • es gibt nicht genug Daten, auf deren Basis Experten eine bestimmte Therapie wählen könnten.

Aufgrund erster Erfahrungen schlagen Nierenzellkarzinom-Experten daher folgende Vorgehensweise vor: zeigt sich bei einem Patienten unter einer zielgerichteten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung, sollte der Einsatz eines weiteren zielgerichteten Medikamentes in Betracht gezogen werden, wenn:

  • der Patient Metastasen hat, die Beschwerden verursachen (symptomatisch sind),
  • Metastasen vorhanden sind, die ein Risiko darstellen (z.B. Wirbelsäulenmetastasen),
  • Knochenmetastasen vorliegen oder
  • Nivolumab (eine Immuntherapie) als Behandlungsmethode nicht in Frage kommt (z.B. bei bestehender Auto-Immunerkrankung des Patienten).

Nicht zuletzt spielt bei der Therapiewahl natürlich auch das Nebenwirkungsprofil der Therapien eine große Rolle! 

Hinweis vom Lebenshaus zu diesen Daten:

Dieses sind erste allgemeine Erfahrungswerte. Ihr Arzt wird mit Ihnen die für Sie sinnvolle und mögliche Therapiesequenz wählen und besprechen.

2017 01 ECCO Dr Albiges Dr Sternberg

Bild: Dr. Laurence Albiges und Dr. Cora N. Sternberg auf dem ECCO 2017

Zusammenfassung von verschiedenen Vorträgen auf dem ECCO 2017, im Besonderen:
Urology track – the medical oncologist view - Dr. Laurence Albiges: Critical review of presented trials and implication in practise
Dr. Laurence Albiges: Efficacy of targeted therapies after PD-1/PD-L1 blockade in mRCC
Urology track – Dr. Cora N. Sternberg: What ist he value of these new treatments? Critical review of presented trials and implications in practise

 

2016

ESMO 2016: Cabozantinib als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit mittlerem oder hohem Rückfallriskio - CABOSUN Studie

Dr. Tony Choueiri präsentierte Ergebnisse für eine weitere Studie mit Cabozantinib – CABOSUN. Diese Phase II Studie verglich Cabozantinib mit Sunitinib als erste Therapie bei metastasierten Nierenkrebs-Patienten mit mittlerem oder hohem Rückfallrisiko.

Die vorläufigen Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Zeit in der die Krankheit nicht voranschreitet (genannt progressionsfreies Intervall) unter der Behandlung mit Cabozantinib länger war, als mit Sunitinib. Auch das Ansprechen unter Cabozantinib war höher als unter Sunitinib: bei
36 % der Patienten unter Cabozantinib und bei 14% unter Sunitinib konnte einen kompletter oder teilweiser Rückgang der Metastasen gesehen werden. Während dieser Studie wurde aufgrund von starken Nebenwirkungen bei beiden Wirkstoffen die Dosis reduziert, allerdings häufiger bei Cabozantinib (46%) als bei Sunitinib (38%).

Was bedeutet das für die Patienten?

Bei diesen Ergebnissen handelt es sich um eine Phase II Studie. Die Ergebnisse müssen noch in einer größeren Phase III Studie mit mehr Probanden, aber vor allem auch mit Patienten mit einem niedrigen Risiko, validiert werden. Daher steht dieser Wirkstoff metastasierten Nierenkrebs-Patienten weiterhin nach Versagen von mind. einer medikamentösen Vor-Therapie zur Verfügung.

ESMO 2016: Vorsorgliche (Adjuvante) Behandlung bei Hochrisiko-Patienten

Diese Studie befasste sich mit einer vorsorglichen Behandlung von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. Lokal fortgeschritten sind Tumoren, wenn sie z.B. in das umliegende Fettgewebe oder in die großen Venen gewachsen sind, aber auch in benachbarte Lymphknoten gestreut haben. Das bedeutet, dass in dieser Phase noch keine Metastasen vorhanden sind. Bei anderen Krebsarten wird oft nach der Operation des Ursprungstumors vorsorglich (adjuvant) eine Therapie (meist Chemo- oder Strahlentherapie) durchgeführt. Beim Nierenzellkarzinom waren jedoch die Studien zu einer vorsorglichen Behandlung mit einem TKI oder mTOR-Hemmer bislang negativ.

In der sogenannten S-TRAC Studie wurden Nierenkrebs-Patienten mit einem hohen Rückfall-Risiko eingebunden. Ein erhöhtes Rückfallriskio wurde definiert bei folgenden Situationen:

  • T3 Tumoren, ohne Metastasen, jedes Grading, keine befallenen Lympknoten (N0)
  • T4 Tumoren, ohne Metastasen (M0), jedes Grading, keine befallenen Lympknoten (N0)
  • Jeder Tumorgröße, mit befallenen Lymphknoten (N1)

Da es noch keine vorsorgliche medikamentöse Behandlung gibt durfte bei dieser Studie Sunitinib mit einem Placebo verglichen werden. Hochrisiko-Patienten wurden also vorsorglich ein Jahr mit Sunitinib 50mg im Behandlungsschema 4 Wochen Einnahme 2 Wochen Pause oder mit einem Placebo behandelt.

Im Zeitraum von 2007-2011 nahmen 615 Patienten an dieser Studie teil. Die durchschnittliche Erkrankungsfreie Zeit (DSF genannt) betrug bei den mit Sunitinib behandelten Patienten 6,8 Jahre, bei den mit Placebo behandelten Patienten 5,6 Jahre. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) kamen häufiger im Sunitinib Arm vor (60,5%) als im Placebo Arm (19,4%). Insgesamt ist die Zeit bis zu einem Wiederauftreten der Erkrankung mit Sunitinib länger, aber mit teilweise hohen Nebenwirkungen verbunden.

Was bedeutet das für die Patienten?

Bei diesen Ergebnissen handelt es sich um die ersten positiven Daten für eine vorsorgliche (adjuvante) Behandlung. Die Daten werden in Fachkreisen und auch beim Lebenshaus stark diskutiert. Eine Zulassung für Sunitinib zur adjuvanten Behandlung liegt noch nicht vor. Daher steht dieser Wirkstoff metastasierten Nierenkrebs-Patienten weiterhin in Erstlinien-Therapie zur Verfügung.

ESMO 2016: Radionuklid-Therapien für die Behandlung von schmerzhaften Knochenmetastasen

Radionuklid-Therapien sind nuklearmedizinische Verfahren. Es werden radioaktive Substanzen verabreicht, die sich z.B. in Tumorgeweben anreichern und dort Zellen durch Strahlung zerstören können. Einige Radionuklid-Therapien können zur Schmerztherapie bei Knochenmetastasen eingesetzt werden. Es gibt jedoch mehrere Voraussetzungen für eine solche Behandlung, u.a.:

  1. ist ein erhöhter Knochenstoffwechsel nötig, der mit einer Skelettszintigraphie festgestellt werden muss,
  2. wirken diese Medikamente eher bei knochenaufbauenden (osteoblastischen) Knochenmetastasen. Zur Information: das Nierenzellkarzinom bildet zu 70% knochenabbauende (osteolytische) Knochenmetastasen aus,
  3. sind Patienten von so einer Behandlung ausgeschlossen, die eine ausgeprägte Rückenmarkskompression durch lokale Metastasen und z.B. eine Nierenschwäche (-insuffizienz) haben.

Viele Voraussetzungen zur Behandlung mit Radionuklid-Therapien werden von Nierenkrebs-Patienten mit schmerzenden Knochenmetastasen nicht erfüllt. Dennoch probieren Forscher herauszufinden, welches Mittel Nierenkrebs-Patienten mit mehreren, schmerzhaften Knochenmetastasen helfen könnte. Dazu gab es zwei Veröffentlichungen:

  • #1306 Effizienz von Samarium-153 (Quadramet®) Bei Quadramet® (Ethylendiamintetramethylenphosphonat) handelt es sich um eine Radionuklid-Therapie mit dem Wirkstoff Samarium-153. In der auf dem europäischen Krebskongress vorgestellten Studie kam man zum Schluss, dass tatsächlich eher Brust- und Prostatakrebs Patienten von dieser Art Therapie profitieren würden.
  • #853 EIFFEL Studie mit Radium-223 (Xofigo®) Diese französische Studie soll herausfinden, ob die Behandlung mit dieser Art Radionuklid-Therapie bei Nierenkrebs-Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen sinnvoll ist und welche Dosis des Wirkstoffes Radium-223 benötigt wird.

Was bedeutet das für die Patienten?

Die Radionuklid-Therapie ist für die Anwendung bei Nierenkrebs-Patienten noch nicht weitreichend genug erforscht. Wir halten Sie bezüglich weiteren Studienergebnissen auf dem Laufenden.

ESMO 2016: Neues über Behandlungsschemata bei Sunitinib

Sunitinib ist schon seit 2006 zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die empfohlene Dosis von Sunitinib – auf Basis der Zulassung und der Studiendaten – beträgt 50 mg einmal täglich für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause – dieses wird als 4/2 Schema bezeichnet.

In den letzten Jahren gab es immer mehr Berichte und Studien über ein alternatives Einnahmeschema: 50 mg einmal täglich für zwei aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause – dieses wird auch als 2/1 Schema bezeichnet.

In einer auf dem ESMO vorgestellten Analyse wurden verschiedenen Studien über dieses alternative Einnahme-Schema untersucht. Die Patienten hatten unter dem 2/1 Schema im Allgemeinen weniger Nebenwirkungen, ohne dass dieses Schema eine Auswirkung auf die Wirkung des Medikaments hatte. So gab es unter dem 2/1 Schema weniger Erschöpfungszustände (Fatigue), ein besser kontrollierbares Hand-Fuß-Syndrom, weniger Schleimhautentzündungen und bessere Blutwerte.

Was bedeutet das für die Patienten?

Sprechen Sie Ihren Arzt aktiv an, ob in Ihrem Fall dieses Einnahme-Schema in Frage kommt.

ASCO 2016: Neues über Cabozantinib

Beim Europäischen Krebskongress in Wien im letzten Jahr präsentierte Dr. Tony Choueiri bereits die vorläufigen Daten der METEOR Studie. Die vorläufigen Daten zeigten, dass Cabozantinib bezüglich des progressionsfreien Intervalls gegenüber Everolimus überlegen waren. Auf dem diesjährigen ASCO präsentierte Dr. Tony Choueiri die Gesamtüberlebenszeit (OS) Daten aus der METEOR-Studie. Die Gesamtüberlebenszeit war im Cabozantinib-Arm der Studie ca. 5 Monate länger als im Everolimus-Arm und damit statistisch relevant.

ASCO 2016: Neues über Nivolumab

In diesem Jahr konnte Dr. David McDermott erstmals die langfristigen Überlebensdaten sowie die Erfahrungen mit Nebenwirkungen aus den frühen Studienphasen mit dem Wirkstoff Nivolumab präsentieren. Aus der Phase 1 Studie wurden 34 Patienten und aus Phase 2 wurden 167 Patienten für die Auswertung dieser Daten herangezogen. Wichtig zu wissen ist, dass in diesen beiden Studienarmen die Patienten teilweise schon sehr viele Therapien vor dem Wirkstoff Nivolumab bekommen hatten.

Dr. McDermott ging zuerst auf die Langzeitüberlebensdaten ein: Etwa 30% der Studienpatienten waren 4 Jahre nach den Studien noch am Leben. Ein großer Anteil dieser Patienten hatte während der Studien sogar kein Ansprechen auf Nivolumab. Zur Erklärung: kein Ansprechen wurde in diesen Studien entweder als stabile Erkrankung oder Fortschreiten der Erkrankung definiert.

Des Weiteren zeigte Dr. McDermott, wann und welche Nebenwirkungen in einem Zeitraum von 50 Monaten eingetreten waren. Die überwiegende Mehrheit von Nebenwirkungen trat demnach in den ersten 6 Monaten auf. Je länger Nivolumab gegeben wurde, umso weniger traten Nebenwirkungen auf, ab dem 30. Monat wurden sogar gar keine Nebenwirkungen mehr dokumentiert.

Was bedeutet das für die Patienten?

Die Langzeitüberlebensdaten und Nebenwirkungsbeobachtungen aus den frühen Phase 1 und 2 Studien zu Nivolumab sind sehr ermutigend. Aber erst eine Langzeitbeobachtung der Patienten aus der Phase 3 Studie wird vielleicht Antworten auf folgende Fragen bringen, die zurzeit noch unbeantwortet sind:

  • Gibt es auch eine andere Dosierungshöhe oder sogar ein neues Dosierungsschema, welches anwendbar wäre?
  • Bedeuten die Daten, dass die Nivolumab vielleicht nur weniger Monate oder ein Jahr gegeben werden muss?
  • Wie können wir besser herausfinden, welche Patienten auf eine dieser neuen Immuntherapien ansprechen und welche nicht?

ASCO GU 2016: Plädoyer für klinische Registerdaten des Nierenzellkarzinoms

In klinischen Studien werden Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen einer Behandlung an speziell ausgewählten Patienten untersucht. Hierzu werden genaue Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt. In der Regel sind Patienten mit fortgeschrittenen Begleiterkrankungen von der Teilnahme ausgeschlossen. Dem gegenüber behandelt ein Arzt im Behandlungsalltag alle Patienten entsprechend ihrer individuellen Krankheitsgeschichte.

Es stellt sich daher die Frage, in welchem Umfang klinische Studienergebnisse auf die Gesamtheit der Erkrankten übertragbar sind. Im Gegensatz zu klinischen Studien werden im Rahmen eines Tumorregisters, für eine bestimmte Krebsart, Daten über die Erkrankung und deren Behandlung von nicht speziell ausgewählten Patienten gesammelt und ausgewertet – unabhängig von der Art der Behandlung, des Alters oder der Begleiterkrankungen. Ziel ist es, einen möglichst vollständigen Überblick über den aktuellen Stand der Krebsbehandlung zu geben. Gleichzeitig sollen für die Zukunft Aussagen zu den Erfolgsaussichten einzelner Therapien ermöglicht werden.

Ein Beispiel ist dafür das Tumorregister Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, welches von der iOMEDICO AG (Freiburg) in Kooperation mit dem Arbeitskreis Klinische Studien (AKS e.V., Frankfurt) und dem Bund der Urologen (BdU e.G., Ludwigshafen) durchgeführt wird.

Jede interessierte Praxis bzw. Klinik kann Teil des Netzwerks werden und dessen Infrastruktur nutzen. Aufgenommen werden kann jeder Patient mit einer entsprechenden Krebserkrankung, der bei einem der teilnehmenden Ärzte eine medikamentöse Behandlung beginnt und schriftlich seine Einwilligung zur Teilnahme an der Dokumentation gegeben hat.

Das Register existiert schon seit 2007 und konnte schon viele Antworten auf verschiedene Fragen beisteuern. Ein Interview über das Register finden Sie auf unserer Webseite unter Aktuelles: http://www.daslebenshaus.org/aktuelles/experten-interviews

ASCO GU 2016: Belastung der Gesundheitssysteme durch neue Medikamente

Auf diesem Kongress wurde auch verstärkt über die finanzielle Belastung der Gesundheitssysteme durch neue, teilweise sehr teure Medikamente gesprochen. Forschung kann nur dann den Patienten nützen, wenn das Medikament „es wert ist“ (ein Ausdruck, der auf diesem Kongress immer wieder benutzt wurde) und vor allem der Patient auch die Möglichkeit hat dieses Medikament für seine Behandlung zu erhalten.

US-Vizepräsident Joe Bidden hat an seiner Ansprache an den ASCO folgenden Appell an alle gestellt: „alle müssen zusammenarbeiten und kollaborieren wie wir das noch nie zuvor getan haben – über Krebs-Indikationen und Grenzen hinweg, Barrieren, die den Fortschritt verstellen, müssen beseitigt werden. Patienten müssen in diesen Prozess einbezogen werden – als gleichberechtigte Partner. Nach dem Motto: „nicht FÜR uns, sondern MIT uns.“

ASCO GU 2016: Zusammenfassung des Vortrags: Neue Überlegungen bei der Operation des Nierenzellkarzinoms

Ein immer noch wichtiges und viel diskutiertes Thema ist die Behandlung des Primärtumors: Die Forschung möchte herauszufinden, welche Patienten, mit welchen Arten von Nierentumoren von den verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten profitieren würden. Die diskutierten Behandlungsoptionen umfassten sowohl die komplette oder teilweise Nierenentfernung (radikale oder partielle Nephrektomie) genauso aber auch ablative Behandlungsmethoden (z.B. Radiofrequenzablation) oder Bestrahlung von kleinen Nierentumoren mittels Cyberknife. Zum Letzteren gab es eine weitere Veröffentlichung einer Studie von Prof. Dr. Michael Staehler der Universitätsklinik Großhadern, München.

Zusätzlich wurde die Frage aufgegriffen, ob ein Nierentumor durch eine medikamentöse Therapie vor einer Operation behandelt werden sollte, um ihn so ggf. besser operabel zu machen und was diese Art der Vorbehandlung für Risiken birgt. Leider liegen zur Beantwortung dieser Frage immer noch nicht genug Studiendaten vor.

Im Verlauf des Kongresses stellte Dr. Alexander Kutikov in seinem Vortrag die vier wichtigsten Fragen: Sollte überhaupt operiert werden? Was sollte operiert werden? Wie sollte operiert werden? Was sollte nach der Operation erfolgen?

Sollte operiert werden?

Dr. Kutikov betonte, dass die Entscheidung zu einer Operation immer zusammen mit dem Patienten erfolgen sollte. Er erklärte, dass Entscheidungen durchaus unterschiedlich ausfallen könnten. Dabei stellt die Patientengruppe der älteren, gebrechlichen Patienten mit vielen Begleiterkrankungen, die sehr kleine Tumoren (bis 3cm) haben eine Besonderheit dar. Gerade für diese Patientengruppe war sein persönlicher Vorschlag für eine Behandlung z.B. folgendermaßen: eine Biopsie durchzuführen, denn gerade bei diesen Patienten ist die Anzahl der gutartigen Nierentumore sehr hoch (26%), und anschließend den Verlauf zu beobachten. 

Was sollte operiert werden?

Die Rolle der Nierenteilentferung (partielle Nephrektomie) wurde nochmals hervorgehoben. Es sollte immer so viel Nierengewebe (Parenchym) wie möglich erhalten werden. Auch ein 6 cm großer Tumor kann nierenerhaltend operiert werden. Gleichzeitig warnte er jedoch vor Komplikationen, die bei der nierenerhaltenden Operation von so großen Tumoren durchaus auftreten können. Dr. Kutikov ist der Meinung, dass eine Studie nötig ist, welche die operativen Behandlungsmöglichkeiten (Nierenentfernung oder Nierenteilentfernung) bei Patienten mit Tumoren von 4-10 cm vergleicht und die Patienten über lange Zeit beobachtend begleitet.

Wie sollte operiert werden?

Dr. Kutikov stellte Daten für die verschiedenen Arten der Operation vor. Er fokussierte sich dabei vor allem auf die Schlüsselloch-Operationen (minimalinvasiven Verfahren) mittels eines Operationsroboters (z.B. dem DaVinci System), der mittlerweile auch in Deutschland verstärkt eingesetzt wird.

Was sollte nach der Operation erfolgen?

Eine risiko-adaptierte Nachsorge ist ein elementarer Bestandteil der Krebsbehandlung. Da das Nierenzellkarzinom auch noch nach einem langen erkrankungsfreien Zeitraum wieder auftreten kann, ist es wichtig, dass die Forschung noch besser das individuelle Rückfallrisiko für Nierenkrebs-Patienten einordnen kann. Die individuelle Nachsorge ist und wird Gegenstand von laufenden und zukünftigen Studien sein.

ASCO GU 2016: Zusammenfassung des Vortrags: Neue medikamentöse Therapien beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Auch auf diesem Kongress drehte sich vieles um die aufstrebende Rolle der neuen Immuntherapien (Immun-Checkpoint-Hemmer) bei der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms, aber auch um andere neue Wirkstoffe wie z.B. Cabozantinib (Cabometyx®).

Kernpunkte der Diskussionen: In Deutschland ist Nivolumab (Opdivo®) als eine neue Behandlungsoption für metastasierte Nierenzellkarzinom-Patienten, nach vorheriger Therapie, zugelassen worden. Cabozantinib wurde mittlerweile von der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Zweitlinie zugelassen. Experten auf dem ASCO GU Kongress diskutierten, welcher Wirkstoff für welchen Patienten und zu welchem Zeitpunkt die bevorzugte Behandlungsmöglichkeit darstellen würde.

Eine Antwort auf diese Fragen konnte nicht gegeben werden und wird Gegenstand zukünftiger Studien sein. Einig waren sich die Experten jedoch über folgendes: Die zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms bereits zugelassen Wirkstoffe (Antikörper, Tyrosinkinase-Hemmer und mTOR-Hemmer) werden auch in Zukunft eine große Rolle spielen. Beim Kongress diskutierten die Experten über den Einsatz / Wechsel der zugelassenen Therapien, so z.B. darüber, dass

  • ein langsames Fortschreiten der Erkrankung nicht unbedingt sofort zu einem Wechsel der genutzten Therapie führen muss, stattdessen soll das Medikament so lange wie möglich ausgereizt werden,
  • auch das Auftreten von „starken Nebenwirkungen“ bei gutem Therapieansprechen sollte nicht ohne weiteres einen Therapiewechsel nach sich ziehen, sondern eine bessere Behandlung der Nebenwirkungen. Die Experten betonten, dass Patienten sich in den Händen von einem Arzt befinden sollten, der sich nicht nur gut mit den Nierenkrebs-Medikamenten, sondern auch mit der Behandlung von Nebenwirkungen auskennt,
  • auch wenn einzelne, neue Metastasen auftreten, wäre das nicht sofort ein Grund die Therapie zu wechseln, wenn alle anderen Metastasen noch auf die laufende medikamentöse Therapie ansprechen. Die Experten schlagen dann eher eine lokale Behandlung der neuen Metastase vor, z.B. durch Operation oder Bestrahlung. Dieses ermöglicht ein Fortsetzen der ansonsten erfolgreichen Therapie.

ASCO GU 2016: Zusammenfassung des Vortrags: Neues über nicht-klarzellige Nierenzellkarzinoms (papillär, chromophob etc.)

Dr. Ramaprasad Srinivasan vom amerikanischem Krebs Institut (NIH / NCI) ist spezialisiert auf die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome, z.B.: papilläres Nierenzellkarzinom Typ 1 und 2, chromophobes Nierenzellkarzinom, Ductus Bellini, HLRCC und andere. Er zeigte in seiner Präsentation, dass die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome eine Gruppe mit sehr unterschiedlichen Untertypen darstellen. Die einzelnen Tumoren haben z.B. ein unterschiedlich gutes Ansprechen auf Therapien oder metastasieren später oder früher. Zur Veranschaulichung der Unterschiedlichkeit könnte man folgende Beschreibung nennen: gestreifte Tiere (nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome) können z.B. sein:

  • Zebras (papilläres Nierenzellkarzinom Typ 1) oder
  • Tiger (HLRCC Nierenzellkarzinom).

Mit diesem bildlichen Vergleich warnte er davor, alle nicht-klarzelligen Nierentumore „in einen Topf zu schmeißen“.

Dr. Srinivasan betreibt mit seinem Team Forschung auf Molekularebene in der Uro-Onkologie. Sein Ziel ist es die Gruppe der nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome besser zu verstehen. Er hofft, dass seine Forschungsergebnisse dazu beitragen können, dass in Zukunft zielgerichtetere Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit diesen Tumoren zur Verfügung gestellt werden können.

Er stellte einige dieser nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom Tumoren auf Molekularebene und Studien für eine zielgerichtetere Behandlung vor, z.B.:

  • Studien mit Wirkstoffen zur Hemmung des Wachstumsfaktors MET, welcher beim papillären Nierenzellkarzinom eine große Rolle zu spielen scheint. MET wird u.a. in folgenden Wirkstoffen gehemmt:
    • Cabozantinib (Cabometyx®) – hier berichteten wir über die erfolgreich abgeschlossene Phase 3 Studie auf dem europäischem Krebskongress.
    • Crizotinib (Xalkori®) – ist für die Behandlung bei einer bestimmten Mutation beim nicht kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen und befindet sich für weitere Tumorentitäten (u.a. papilläres Nierenzellkarzinom Typ 1) auch in Deutschland in Studien.
    • Savolitinib (vormals Volitinib – Studienwirkstoffname: AZD6094 / HMPL-504) – ist ein noch nicht zugelassener Wirkstoff, der sich noch in Phase II Studien befindet. Die Studie für papilläre Nierenzellkarzinome findet nicht in Deutschland statt und nimmt leider auch keine Patienten mehr auf.
    • Capmatinib (Studienwirkstoffname: INC280 / INCB28060) – ist auch ein noch nicht zugelassener Wirkstoff, der sich generell noch in Phase II Studien befindet. Die Studie für papilläre Nierenzellkarzinome findet ausschließlich am amerikanischem Krebs Institut bei Dr. Srinivasan statt.
  • Eine Studie für Patienten mit nicht erblich bedingtem (sporadischem) papillären Nierenzellkarzinomen und mit dem seltenen Subtyp „Nierenzellkarzinom bei erblich bedingten (hereditären) Leiomyomatose Syndrom (HLRCC)“: Besonders die HLRCC Patienten sprachen sehr gut auf eine Therapie-Kombination von Bevacizumab (Avastin®) und Eroltinib (Tarceva®) an. Aber auch Patienten mit einem sporadischen (nicht erblich bedingten) papillären Nierenzellkarzinom sprachen gut auf diese Therapiekombination an. Zurzeit wird die Studie für diese Wirkstoffkombination auf mehr Patienten erweitert, um die Wirksamkeit zu bestätigen. Bis dahin steht diese Wirkstoffkombination nur den Patienten in der Studie zur Verfügung. Auch diese Studie findet ausschließlich am amerikanischem Krebs Institut (NCI) statt.
  • Eine Studie mit dem Wirkstoff Everolimus (Afinitor®) bei Patienten, die ein Nierenzellkarzinom wegen des erblich bedingten Birt-Hogg-Dubé Syndroms bekommen haben, im Vergleich zu Patienten, bei denen ein chromophobes Nierenzellkarzinom zufällig entstanden ist (sporadisch). Everolimus ist bereits für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Unklar ist, ob der Wirkstoff auch bei diesem Patientenkollektiv wirken wird. Auch diese Studie findet ausschließlich am amerikanischem Krebs Institut bei Dr. Srinivasan statt.

Hinweis vom Lebenshaus zu dieser Zusammenfassung:
Die Ausführungen von Dr. Srinivasan zeigten deutlich, dass die Experten stark daran interessiert sind, dass die Behandlungsoptionen für die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome besser erforscht werden. Auch die IKCC – die internationale Vereinigung der Nierenkrebs-Patientengruppen – hat daran ein großes Interesse. Aus diesem Grund hat die IKCC auf dem diesjährigen ASCO GU eine Expertenrunde initiiert, damit sich Experten aus verschiedenen Forschungsgebieten und aus verschiedenen Ländern zu diesen Tumoren austauschen können. Ziel war es unter anderem auch, die Forschung auf die Bedürfnisse der Nierenkrebs-Patienten abstimmen zu können und die internationale Zusammenarbeit zu diesem Thema zu fördern.

Sollten Sie Fragen zu diesem Bericht haben, zögern Sie nicht uns anzurufen oder Ihren behandelnden Nierenkrebs-Experten zu befragen.

 

ASCO GU 2016: Zusammenfassung des Vortrags: Neues über klinische Studien

Die Experten sind sich einig, dass klinische Studien für Patienten die beste Möglichkeit sind zur Forschung beizutragen und vielleicht von einer neuen Therapie / Therapiekombination zu profitieren. In der Nierenzellkarzinom-Forschung werden zurzeit Antworten auf viele offene Fragen gesucht, wie z.B. diese:

  • Gibt es eine Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Hemmern oder den bereits zugelassenen Tyrosinkinase / mTOR Hemmern, die das Ansprechen auf die neuen Immuntherapien erhöhen? Welche Nebenwirkungen haben diese Kombinationen und halten sich hier ein erhöhtes Ansprechen und die Nebenwirkungen die Waage?
  • Gibt es bestimmte Biomarker, die zeigen, welche Therapie für welchen Patienten am ehesten geeignet ist, z.B. welcher Patient spricht besonders gut auf die neuen Immuntherapien an?
  • Wie lange sollte eine Immuntherapie dauern: 1 Jahr, 2 Jahre, 6 Monate, lebenslänglich?
  • In welchem Rhythmus sollten diese Therapien verabreicht werden: z.B. alle 2 / 3 Wochen, einmal im Monat?
  • Experten sind sich einig, dass z.B. bei einer bestehenden Autoimmunerkrankung eine der neuen Immuntherapien keine mögliche Behandlungsoption ist. Gibt es weitere Gründe, wann ein Patient keine Immun-Therapie erhalten sollte?

Ein paar dieser Fragen diskutierte auch Dr. David McDermott aus den USA mit Berit Eberhardt vom Lebenshaus auf dem europäischen Krebskongress in Wien. Dr. McDermottt stellte vorläufige Daten zu einer Phase I / II Studie der Kombination eines Immun-Checkpoint-Hemmers Pembrolizumab (Keytruda®) und dem Tyrosinkinase-Hemmer Pazopanib (Votrient®) vor. Das Video dazu können Sie auf der Webseite des Lebenshauses ansehen unter:

http://www.daslebenshaus.org/aktuelles/experten-interviews

Das Interview erfolgte in Englisch – wir haben die deutsche Übersetzung für Sie zum Mitlesen in das Video eingebunden.

 

2015

ECCO 2015: Erste Ergebnisse zu Immun-Checkpoint-Therapien (Nivolumab) bei Nierenzellkarzinom

Abstract #3LBA: Nivolumab im Vergleich zu Everolimus bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (CHECKMATE 025 Studie)

Bei der hier vorgestellten Studie handelt es sich um eine Phase III Studie. Der neue Wirkstoff Nivolumab aus der Gruppe der Immun-Therapien (ein so genannter PD-1 Immun-Checkpoint-Inhibitor) wird verglichen mit Everolimus, einem zugelassen Medikament zur Therapie des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms nach Versagen von VEGF-Therapien.

Einleitung:

Normalerweise kann unser Immunsystem fremdartige Zellen erkennen und beseitigen, so z.B. auch bösartige Krebszelle. Leider ist unser Körper jedoch nicht immer in der Lage, die Krebszellen erfolgreich zu bekämpfen. Ein Grund dafür ist, dass es der Krebszelle möglich ist, sich eine Art Tarnkappe aufzusetzen, so dass sie nicht vom Immunsystem erkannt und somit auch nicht zerstört werden kann. Verantwortlich für diesen „Tarnkappen-Mechanismus“ ist ein sogenannter Immun-Checkpoint (PD-1), der auf der Krebszelle sitzt. Eine Blockade von PD-1 könnte daher dazu führen, dass die Tarnkappe „gehoben“ wird und es dem eigenen Immunsystem möglich wird die Krebszellen zu erkennen und auszuschalten.

Der hier untersuchte Wirkstoff Nivolumab zählt zu den neuen Immun-Checkpoint-Hemmern. Er wirkt auf PD-1 und ist in der Lage diesen zu blockieren. Nivolumab hat in früheren Untersuchungen bereits Aktivität gegen Nierenkrebs-Zellen gezeigt.

Zusammengefasst: 

An der Checkmate 025 Studie nahmen weltweit 821 Patienten teil, die sich teilweise in der Zweit- der auch Dritt-Linie befanden.

Bei dieser Studie verlängerte der neue Wirkstoff Nivolumab im Vergleich zu Everolimus das sogenannte Gesamtüberleben (Overall Survival) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs um 5 Monate. Die Gesamtansprechrate (Anzahl der Personen die von der Therapie profitieren, ORR = Overall Response Rate) betrug 25%. Bei einigen Patienten hielt die Wirkung auch nach Beendigung der Therapie weiterhin an. Insgesamt erscheint die Behandlung mit Nivolumab besser vertragen zu werden, als die mit dem Vergleichsmedikament Everolimus

Dr. Eric Jonasch (Onkologe, MD Anderson Cancer Center, Texas) hob in einem Gespräch mit dem Lebenshaus hervor, dass diese neue Therapie leider auch keine „Wunderwaffe“ gegen das metastasierte Nierenzellkarziom darstellt. Trotz der guten Studienergebnisse gab es auch in dieser Studie Teilnehmer, die nicht auf die Therapie ansprachen: 35% bei Nivolumab und 28 % bei Everolimus. Bei diesen Patienten war ein Fortschreiten der Erkrankung zu beobachten.

Hinweise vom Lebenshaus zu dieser Studie

  • Seit April 2016 ist der Wirkstoff Nivolumab auch in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen.
  • Sollten Sie zurzeit eine Therapie bekommen, auf die Sie ansprechen und welche Sie gut vertragen besteht überhaupt kein Grund diese Therapie anzuzweifeln oder sie sogar abzubrechen.
  • Die Behandlung mit den neuen Immun-Checkpoint-Inhibtoren gehört in Expertenhände, denn in seltenen Fällen kann sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper des Patienten richten. Dies passiert meist in Form von Entzündungen, die schnell erkannt und behandelt werden müssen. Es ist also äußerst wichtig ein Nebenwirkungstagebuch zu führen und von dem behandelnden Arzt zu erfahren, wann und in welchen Fällen ein Patient sich ggf. sofort zur Behandlung der Nebenwirkungen melden muss.

    Wie in 2006 bei der Einführung der TKIs zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom gibt es auch mit den neuen Immun-Checkpoint Inhibitoren noch wenig Erfahrungswerte. Daher bleiben noch einige Fragen offen wie z.B.

    1. Wie lange soll diese Therapie gegeben werden und wann kann diese Therapie bei Patienten ggf. abgesetzt werden?
    2. Leider fehlen uns – wie bei den anderen Therapien auch – Biomarker: Welche Patienten werden von dieser Therapie profitieren?
    3. Ist eine Kombination von bereits verwendeten Nierenkrebsmedikamenten in Kombination mit diesen neuen Immun-Checkpoint-Inhibitoren möglich und angebracht?
    4. Ist eine Kombination aus weiteren Immun-Checkpoint-Inibitoren eine Möglichkeit? (Siehe unsere Studien-Datenbank Checkmate 214 Studie und unserer Artikel im WW 2014)

    Sollten Sie Fragen zu dieser neuen Therapie oder Ihrer Erkankung haben steht Ihnen das Lebenshaus mit seinem Wissen und seinen Erfahrungen gerne zur Seite.

 

ECC2015_Dr_Jonash_Deb_BeritNierenkrebs-Experten diskutieren mit uns die neuen Daten: Hier Dr. Eric Jonasch vom MD Anderson Cancer Center in Texas mit Deb Maskens und Berit Eberhardt

ECCO 2015: Erste Ergebnisse der Phase III Studie zu Cabozantinib beim Nierenzellkarzinom (METEOR)

Abstract #4LBA: ergleich der Wirksamkeit von Cabozantinib gegenüber Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs (METEOR)

Bei der hier vorgestellten Studie handelt es sich um eine Phase-III-Studie. Der neue Wirkstoff Cabozantinib (Cometriq®) aus der Gruppe der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde verglichen mit Everolimus (Afinitor®) einem zugelassenen Wirkstoff zur Therapie des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms nach Versagen von VEGF-Therapien.

Einleitung:

Zielgerichtete Medikamente sind nun seit vielen Jahren der Standard bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms. Auch wenn die Behandlung mit den bereits zugelassenen Medikamenten in der Erstlinien-Therapie sehr effektiv ist, entwickeln viele Patienten nach einer Zeit eine Resistenz gegen ihre Therapie: die Medikamente verlieren ihre Wirksamkeit, die Erkrankung schreitet fort (Progress).

Schon seit längerer Zeit ist bekannt, dass nicht nur der Wachstumsfaktor VEGF sondern auch die Eiweiße MET und AXL eine Rolle beim Nierenzellkarzinom spielen. So erkannte man bei Patienten mit einer erhöhten Ausprägung von MET und AXL, dass diese meist eine schlechtere Prognose und schnellere Resistenz auf VEGFR Hemmer zu haben scheinen.

Cabozantinib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der nicht nur den Wachstumsfaktor VEGF sondern auch MET und AXL blockiert. Cabozantinib hat in einer früheren, einarmigen Studie bereits Aktivität auch bei stark vorbehandelten Nierenzellkarzinom Patienten gezeigt. Cabozantinib ist bereits seit 2014 für Schilddrüsenkarzinom-Patienten in Deutschland zugelassen.

Zusammengefasst:

An der METEOR Studie nahmen weltweit 658 Patienten teil, die sich teilweise in der Zweit- der auch Dritt-Linie befanden. Auf dem Europäischen Krebskongress wurde die Auswertung von 375 Patienten vorgestellt. Laut den vorläufigen Ergebnissen, konnte der neue Wirkstoff Cabozantinib bei diesen Patienten die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit im Vergleich zum Everolimus nahezu verdoppeln. Die Gesamtansprechrate auf Cabozantinib (Anzahl der Personen die von der Therapie profitieren, ORR = Overall Response Rate) betrug 21%. (bei Everolimus 5%). Eine stabile Erkrankung konnten rund 62% der Patienten in beiden Studienarmen erfahren.

Dr. Alain Ravaud (Onkologe, Universitätsklinik in Bordeaux) Nierenkrebs-Experte aus Frankreich, betonte in einem Gespräch mit dem Lebenshaus, dass die schon vorläufigen Daten vielversprechend sind. Die Therapie mit Cabozantinib könnte eine weitere Behandlungsoption in der Zweit- bzw. Drittlinie des Nierenzellkarzinoms darstellen.

 

ECCO 2015: Metastasierter Nierenkrebs und Hirnmetastasen

Gibt es einen bestimmten Zeitpunkt, an dem bei metastasierten Nierenkrebs-Patienten unter medikamentöser Therapie, Hirnmetastasen auftreten? Wenn ja, lässt sich daran ein System für routinemäßige Untersuchungen des Gehirns ableiten? (Abstract #2586)

Zusammengefasst:
Leider lässt sich aus den Ergebnissen dieser australischen Studie keine Empfehlung ableiten, wann routinemäßige Untersuchungen des Gehirns sinnvoll sein könnten. In Australien wird dementsprechend keine regelmäßige Kontrolle des Gehirns durchgeführt werden.

Interessanterweise hat laut dieser Studie das Auftreten von Hirnmetastasen keinen wesentlichen Einfluss auf die Lebenserwartung von metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten unter Therapie. 

Nur 7-15% der metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten entwickeln Hirnmetastasen. Grundsätzlich ist es so, dass die, für das Nierenzellkarzinom zugelassenen, Medikamente die Lebenserwartung von metastasierten Patienten verlängert. Zusätzlich wird vermutet, dass diese Medikamente auch das Auftreten von Hirnmetastasen reduzieren können. Es ist noch ungeklärt, ob eine regelmäßige Untersuchung des Gehirns auf eine eventuelle Metastasierung einen Vorteil für diese Patienten bringt.

Ziel:
Ein australisches Forscherteam wollte herausfinden, ob es möglich wäre, eine Empfehlung für routinemäßige Untersuchungen des Gehirns auszusprechen, wenn bekannt wäre, wann Hirnmetastasen bei metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten vornehmlich auftreten.

Über diese Studie:
Für diese Studie wurden die Daten von 5 australischen Kliniken aus den Jahren 2005-2014 herangezogen. Von den Daten der 5 Kliniken konnten die von 2 Kliniken genauer ausgewertet werden. Es wurden nur die Daten von metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten mit Hirnmetastasen analysiert, die mit einer zielgerichteten Therapie (TKI oder mTor Hemmer) behandelt wurden. Die Datenerfassung beinhaltete: den Zeitpunkt des Auftretens von Hirnmetastasen, ggf. deren Pathologie und die Behandlung. Gleichzeitig wurde eine Befragung der behandelnden Ärzte durchgeführt, ob und welche Untersuchungen des Gehirns veranlasst wurden.

Ergebnis:
Die Daten von 51 Patienten konnten bzgl. des Zeitpunkts des Auftretens der Hirnmetastasen genauer ausgewertet werden.

Die Analyse zeigte, dass:

  • 25% der Patienten bereits Hirnmetastasen hatten, als der Primärtumor entdeckt wurde.
  • 27% der Patienten entwickelten Hirnmetastasen in dem Zeitraum zwischen der Operation des Tumors und dem Beginn einer medikamentösen Therapie.
  • 47% der Patienten (24/51) entwickelten Hirnmetastasen während einer Therapie. Bei 17 von diesen 24 Patienten (ca. 70%) traten die Hirnmetastasen während der Erstlinien-Therapie auf.

Schlussfolgerung:
Leider können die Ergebnisse dieser australischen Studie nicht für eine Empfehlung genutzt werden, wann routinemäßige Untersuchungen des Gehirns sinnvoll sein könnten. In Australien wird dementsprechend keine regelmäßige Kontrolle des Gehirns durchgeführt werden. Interessanterweise hat laut der Studie das Auftreten von Hirnmetastasen keinen wesentlichen Einfluss auf die Lebenserwartung von metastasierten Nierenzellkarzinom-Patienten unter Therapie.

Hinweis vom Lebenshaus zu dieser Studie:
Wie schon beschrieben, treten Hirnmetastasen selten auf. Kleine Metastasen (bis zu 3cm) sind meist gut behandelbar. Daher kann es vorteilhaft sein, wenn Hirnmetastasen rechtzeitig entdeckt und behandelt werden. Auch in den deutschen S3-Leitlinien ist eine regelmäßige Untersuchung (mit z.B. MRT/CT) des Gehirns nicht vorgesehen. Sollten bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom neurologische Symptome auftreten, die nicht als Nebenwirkung einer laufenden medikamentösen Therapie einzuordnen sind, sollte vorsorglich ein Neurologe zu Rate gezogen werden, der ggf. eine bildgebende Untersuchung (MRT/CT) veranlassen kann.

Neurologische Symptome sind z.B. langanhaltende Kopfschmerzen, häufiger Schwindel, unkontrollierbares Erbrechen, Wortfindungsstörungen, Lähmungserscheinungen, Taubheitsgefühle und Gleichgewichtsstörungen.

ASCO 2015: Phase II Studie mit Lenvatinib, Everolimus oder der Kombination Lenvatinib und Everolimus zusammen - Abstract #4506

In einer Phase-II-Studie an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wurden Patienten zur medikamentösen Therapie in 3 verschiedene Studienarme unterteilt:

  • Lenvatinib als alleinige Therapie,
  • Everolimus als alleinige Therapie oder
  • Lenvatinib in Kombination mit Everolimus

In jedem Arm wurden je 50 Patienten aufgenommen. Die Ergebnisse wurden auf dem ASCO 2015 vorgestellt und zeigten den ersten Erfolg für eine Kombinations-Therapie von zwei Wirkstoffen: Die Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus führte zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben (PFS) als bei einer Monotherapie der jeweiligen Medikamente.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat die Therapie mit der Kombination Lenvatinib mit Everolimus zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms nach einer vorherigen Anti-Angionese Therapie für Amerika zugelassen. Eine Zulassung in Europa ist beantragt

ASCO GU 2015: Dalantercept - Abstract #407

DART STUDIE: Eine randomisierte Phase-II Studie zum Vergleich von Dalantercept in Kombination mit Axitinib zu Placebo plus Axitinib bei fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom: Erste Teilergebnisse

Abstract# 407 ASCO GU 2015

Einführung:
Damit Tumore wachsen und sich ausbreiten können, müssen sie die Möglichkeit haben, eigene Blutgefäße anzulegen und wachsen zu lassen. Denn die Blutgefäße sichern den Transport von Nährstoffen und Sauerstoff zur Krebszelle. Nur so können wachsende Tumoren in umliegendes Gewebe und Organen eindringen und in andere Regionen des Körpers wandern (metastasieren). Der Prozess der Bildung neuer Blutgefäße wird Angiogenese genannt.
Viele der heute eingesetzten Therapien des Nierenzellkarzinoms zielen daher auf eine Unterdrückung dieser Angiogense ab. Einige von ihnen blockieren einen Wachstumsfaktor, der das Gefäßwachstum anregt, den so genannten VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF ist ein Signalprotein, das von den Zellen produziert wird, um die Bildung von neuen Blutgefäßen anzuregen.

Derzeit steht noch ein anderer Wirkstoff im Fokus der Wissenschaft: Dalantercept (ACE-041). Dieser hemmt ebenfalls die Gefäßneubildung des Tumors, funktioniert aber nach einem anderen Prinzip als die VEGF-Inhibitoren. Die Innenfläche der Blutgefäße wird durch Endothelzellen ausgekleidet. Diese Endothelzellen müssen sich, genau wie alle anderen Zellen unseres Körpers, entwickeln und vermehren. Um dies zu tun, benötigen die Endothelzellen ein Signal. Dieses Signal ist ein Protein auf der Zelloberfläche genannt ALK1.

Um ALK1 zu aktivieren ist eine Interaktion mit BMP9 und BMP10 notwendig. Genau das ist der Punkt, an dem Dalantercept angreift: durch Blockierung (Hemmung) von BMP9 und BMP10. So können die Endothelzellen nicht neu gebildet werden, ein Gefäßwachstum wird unmöglich.

Die Aktivität von Dalantercept wurde bereits in einer Phase-1-Studie mit verschiedenen Tumoren untersucht. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass die Nebenwirkungen des Wirkstoffs Dalantercept ganz andere waren als die, die von VEGF-Hemmern ausgelöst werden. Dies lässt vermuten, dass die Kombination beider Inhibitoren, das Ansprechen auf die Therapie erhöhen und so den Therapie-Erfolg verlängern könnte. Genau dies wird in der vorliegenden Studie genauer untersucht.

 

Studiendesign:
Diese Phase-2-Studie besteht aus zwei Teilen:

Teil 1 bewertet die Sicherheit und Verträglichkeit von Dalantercept plus Axitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und versucht eine passende Dosis für den zweiten Teil der Studie ausfindig zu machen. Eingeschlossen wurden Patienten, die bereits mindestens eine Therapie mit einem VEGFR-TKI, aber max. drei andere medikamentöse Therapien erhalten haben.

Gruppen von 3 bis 6 Patienten erhielten jeweils Dalantercept (in einer Dosis von 0,6 mg/kg, 0,9 mg/kg oder 1,2 mg/kg) einmal alle drei Wochen unter die Haut gespritzt und Axitinib (in einer Dosis von 5 mg) für einen 21-tägigen Zyklus. Eine bildgebende Kontrolluntersuchung erfolgte in jedem zweiten Zyklus (also alle 6 Wochen). Eine andere Patientengruppe erhielt 0,9 mg/kg bzw. 1,2 mg/kg Dalantercept, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffes näher zu betrachten.
Abst 407

Die Ergebnisse zur Sicherheit von Teil 1:
Die Kombination Dalantercept und Axitinib wurde gut vertragen. Die Nebenwirkungen und die Toxizität der beiden Medikamente haben sich nicht überschnitten. Patienten, die die Dosis von 1,2 mg/kg erhalten hatten, zeigten allerdings häufiger Ödeme, als diejenigen, die mit 0,9 mg/kg behandelt wurden.

Fazit und Diskussion:
Die Kombination von Dalantercept und Axitinib zeigte eine signifikante klinische Wirksamkeit. Bei 25% der Patienten kam es zu einer teilweisen Remission und bei 57,1% konnte die Erkrankung länger aufgehalten werden, als dies ohne Dalantercept der Fall wäre. Dieses Ergebnis ist sehr ermutigend. Im zweiten Teil 2 der DART-Studie werden daher nun auch stark vorbehandelten Patienten zugelassen.

Für den zweiten Teil der Studie wurde die Dosis von 0,9 mg/kg Dalantercept gewählt, die Patienten erhalten, wie auch im ersten Teil, Dalantercept plus Axitinib oder Placebo plus Axitinib.

Hinweis vom Lebenshaus zu dieser Studie:
Diese Substanz ist noch nicht zugelassen. Hier wurden lediglich Ergebnisse des ersten Teils der Phase-2-Studie veröffentlicht. Die Ergebnisse des zweiten Teils werden zu einem späteren Zeitpunkt bekannt gegeben In diesen Phasen werden Medikamente generell auf Wirksamkeit geprüft. Sind die Ergebnisse positiv, so muss eine große angelegte Studie mit mehreren Patienten folgen, um die ersten Erkenntnisse zu bestätigen. Es kann vorkommen, dass in Folgestudien der Phase III zuvor positive Ergebnisse nicht bestätigt werden können. Die Studie findet zurzeit nur in den USA statt.

2014

ESMO 2014: Phase-II-Studie zur individualisierten Einnahme von Sunitinib als Erstlinien-Therapie bei metastasiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom

Abstract 839: 

Ziel

Aus vorherigen Studien ist bekannt, dass ein hohes Sunitinib-Level mit einer besseren Ansprechrate, längerem progressionsfreien und Gesamtüberleben, aber auch einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen verbunden ist. Auch gibt es Daten, die darauf hinweisen, dass Patienten mit sehr wenigen Nebenwirkungen unter dem Standardschema (4 Wochen Einnahme/2 Wochen Pause) eine schlechteres Ansprechen auf die Therapie haben, verglichen mit Patienten mit vermehrten Nebenwirkungen und einer damit verbundenen Dosisanpassung. Daher wird vermutet, dass Nebenwirkungen (wie z.B. Schleimhautentzündungen (Mukositis), Durchfall (Diarrhö), Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit etc.) als Wegweiser dienen könnten, die Therapie zu individualisieren und zu optimieren, um das Dosislevel so hoch wie nötig und die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten.

Methoden

In die Studie wurden 110 Patienten eingeschlossen. Sie erhielten alle eine Startdosis von 50mg Sunitinib, wobei das Medikament für 28 Tage eingenommen wurde, gefolgt von einer 7-tägigen Pause. Patienten mit geringen Nebenwirkungen (≤ Grad-2-Toxizität) blieben bei diesem Schema. Die Patienten mit verstärkten Nebenwirkungen nahmen ebenfalls weiterhin 50 mg, jedoch wurde die Anzahl der Einnahmetage individuell verkürzt. Ziel war es hier ein Nebenwirkungsprofil von ≤ Grad-2-Toxizität zu erreichen. Patienten die eine 50 mg-Dosis für wenigstens 7 Tage hintereinander nicht vertrugen, erhielten eine Dosisreduzierung auf 37,5 mg. Wenn auch diese Patienten 37,5 mg für wenigstens 7 Tage hintereinander nicht vertrugen, wurde die Dosis auf 25 mg reduziert. Auch hier wurde die Einnahmedauer im Folgenden anhand des Nebenwirkungsprofils individuell angepasst. Bei den Patienten, die kaum Nebenwirkungen zeigten, wurde die Dosis nach dem ersten Einnahme-Zyklus auf 62,5 mg und später eventuell auf 75 mg mit einem Einnahmeschema von 14 Tagen Einnahme/7 Tage Pause verändert.

 Ergebnisse

Es liegen Daten für 69 Patienten vor: von diesen erhielten 13 Patienten (18,8%) eine erhöhte Dosis, 9 Patienten mit 62,5 mg und 4 Patienten mit 75 mg. Bei 33 Patienten (47,8%), die nach Standardkriterien eine geringere Dosis erhalten hätten, wurden die 50 mg beibehalten, aber für einen kürzeren Einnahmezeitraum (7-16 Tage). 13 Patienten (18,8%) blieben bei dem Start-Schema von 4 Wochen Einnahme jedoch mit verkürzter Pause von 7 Tagen. Bei 6 Patienten wurde die Einnahmemenge reduziert auf 37,5 mg und 4 Patienten erhielten 25 mg. 3 Patienten mussten aufgrund zu hoher Nebenwirkungen auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit des Medikaments wurden mit den Werten aus einer früheren Studie mit dem Standardschema (4 Wochen Medikament/2 Wochen Pause) verglichen und zeigten in allen Bereichen leicht verbesserte Werte. Siehe dazu das folgende Schema:

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Schlussfolgerungen

Eine individualisierte Dosierung von Sunitinib, ist im Rahmen einer Behandlung bei einem Nierenkrebs-Experten bzw. Nierenkrebs-Zentrum sicher und gut umsetzbar. Die Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass mit einer individualisierten Therapie eine verbesserte Dosisintensität mit einem guten Ansprechen verbunden ist, bei gut tolerierbaren Nebenwirkungen.

Hinweis vom Lebenshaus über diese Studie:

Verändern Sie nie alleine die Dosierung oder das Einnahmeschema Ihrer Therapie! Ihr Arzt ist ihr aktiver Partner an Ihrer Seite und Ihr Ansprechpartner.

Unser Therapietagebuch kann Ihnen und Ihrem Arzt einen guten Überblick über Ihr Befinden und Ihre Nebenwirkungen verschaffen. Dieses können Sie hier  bestellen.

ESMO 2014: Bauchspeicheldrüsen-Metastasen des Nierenzellkarzinoms: nicht immer und alle operieren?

Abstracts: 827 und 832

Treten im Verlauf einer Nierenkrebs-Erkrankung Tochtergeschwülste (Metastasen) auf, liegen diese meist in der Lunge, den Knochen und der Leber; Metastasen in der Bauchspeicheldrüse (Pankreasmetastasen) sind eher selten.

So ergab die Betrachtung einer Datenbasis von 795 Nierenkrebs-Patienten, dass lediglich bei 57 Patienten (also 7,2%) Bauchspeicheldrüsen-Metastasen vorlagen. Weitere Analysen der Patientendaten ließen vermuten, dass sich eine chirurgische Resektion der Pankreasmetastasen positiv auf das Gesamtüberleben auswirkt. Dies wurde in einer weiteren Studie hinterfragt.

Methoden

In der hier vorgestellten Studie wurden im Nachhinein (retrospektiv) Daten von 19 italienischen Kliniken betrachtet. Mittels verschiedener Testmethoden wurde die Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Bauchspeicheldrüsen-Metastasen bewertet. Klinische Variablen, die berücksichtigt wurden, sind: Geschlecht, Alter, weitere Metastasierung an anderer Stelle, die chirurgische Entfernung der Metastasen und die Zeit bis zum Auftreten der Metastasen nach der Entfernung des Primärtumors.

Ergebnis

103 Patienten wurden in die Analyse aufgenommen, 66 davon waren männlich. Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre (von 43-85 Jahren). Bei 56 Patienten (54%), lagen nur die Metastasen an der Bauchspeicheldrüse vor, während bei den anderen 47 Patienten zusätzlich Metastasen in der Lunge (57%), den Lymphknoten (28%) und der Leber (21%) vorhanden waren. Die durchschnittliche Zeit von der Entfernung des Primärtumors bis zur Diagnose der ersten Metastasen betrug 9,6 Jahre (Bereich 0-24 Jahre). Bei 40 Patienten (39%) wurden die Metastasen in der Bauchspeicheldrüse chirurgisch entfernt. Nach nunmehr mehr als 11 Jahren, sind noch alle diese Patienten am Leben.

Schlussfolgerungen

Patienten mit Metastasen in der Bauchspeicheldrüse zeigen ein langes Gesamtüberleben. Die Analyse der Daten zeigt, dass dieses lange Gesamtüberleben überraschenderweise nicht in Zusammenhang steht mit der chirurgischen Entfernung der Bauchspeicheldrüsenmetastase(n), dem Zeitpunkt des Auftretens und dem Vorhandensein von Metastasen in anderen Regionen - wobei diese Daten in einer größeren Studie bestätigt werden müssen.

Das Lebenshaus zu dieser Studie:

Grundsätzlich sind Metastasen in der Bauchspeicheldrüse selten. Das Nierenzellkarzinom ist jedoch der Primärtumor, der am häufigsten Metastasen in der Bauchspeicheldrüse verursacht.

Auffällig bei Pankreasmetastasen des Nierenzellkarzinoms ist, dass sie in der Regel

  • auch auftreten können lange Zeit nach der Operation des ursprünglichen Nierentumors - dieses nennt man metachrone Metastasierung
  • meist der alleinige Metastasierungsort sind (also keine weitere Metastasierung vorliegt)
  • häufig mehrere Metastasen in der Bauchspeicheldrüse vorliegen (multiple Metastasierung)

Die frühen Anzeichen und Symptome von isolierten Bauchspeicheldrüse-Metastasen sind oft unspezifisch:

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall. Später können sie ein Druckgefühl im Oberbauch oder Schmerzen im Rücken verursachen. Aber auch andere Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts können solche Symptome verursachen z.B. Magen-Darm-Infektionen.

Auch wenn diese Metastasierung selten ist, scheint es jedoch für Nierenzellkarzinom-Patienten sinnvoll zu sein, den beurteilenden Radiologen darum zu bitten ein Augenmerk auf die Bauchspeicheldrüse zu richten.

Am Besten lässt sie sich bei einem CT mit Kontrastmittel oder einem MRT beurteilen.

ASCO 2014: Qualitative Studie zu Aspekten des Sozial- und Arbeitslebens von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom unter chronischer Nierenkrebs-Therapie

ASCO Abstract # 4602: Das Lebenshaus an Studie zu Lebensqualität beteilgt

Einleitung:
Die medizinische Behandlung von metastasierendem Nierenzellkarzinom erfolgt heute meist mit zielgerichteten Therapien, so genannten Target Therapien. Diese haben zu einer wesentlichen Verbesserung der Nierenkrebs-Behandlung geführt. Die Patienten erhalten diese Therapien meist lebenslang begleitend/über einen längeren Zeitraum, daher wird der Aspekt der Lebensqualität unter Behandlung immer wichtiger.
Zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) der Patienten mit Nierenkrebs stehen verschiedene sogenannte
Instrumente zur Verfügung. Wenn es aber um die Auswirkungen der Erkrankung auf das soziale Umfeld und das Arbeitsleben geht, ist nur wenig bekannt. Gleiches gilt für Entscheidungen zur Behandlung, in einer Situation, in der der Krebs nicht heilbar ist. Das Ziel dieser Studie ist es, relevante Punkte zu identifizieren und Messinstrumente zu entwickeln, die gerade diese Bereiche abfragen.

Aufbau der Studie:
Die Studie besteht aus drei Teilen mit qualitativen und quantitativen Methoden. In Teil I (Entwicklung), wurden Interviews mit zwei Fokus-Gruppen mit je 15 Patienten der Selbsthilfegruppen Rheinland und Berlin durchgeführt In den Interviews wurden die Patienten über viele verschiedene Situation befragt:

  • ihre momentane Situation,
  • die Auswirkungen der Diagnose und auch der Feststellung der metastasierten Situation auf das eigene Gefühlsleben
  • welche Auswirkungen dieses auf die persönliche Situation und das Arbeitsleben hatte
  • welche Auswirkungen die Nebenwirkungen auf ihr Alltagsleben haben und vieles mehr.

Diese Interviews wurden dann transkribiert, das heißt jedes gesprochene Wort wurde schriftlich festgehalten. Anhand dieser
Daten lies sich besser ablesen, über was die Patienten vermehrt berichteten.

Auf Basis der Gespräche wurde ein Fragebogen entwickelt. In einem Pretest (Teil II) wurden andere Patienten gebeten, den Fragebogen-Entwurf auszufüllen und diesen kurz darauf in einem Interview zu bewerten.
In einem nächsten Schritt erfolgt der Teil III (Validierung). Hier wird der Fragebogen durch Prüfung der psychometrischen Eigenschaften in einer Stichprobe von 100 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom auf seine Gültigkeit geprüft. Zu diesen psychometrischen Methoden gehören die Faktorenanalyse, die Beurteilung von Verteilungseigenschaften, Anteil der
fehlenden Werte sowie die Untergruppenanalyse.

Ergebnisse:
Die Fokusgruppen-Interviews zeigten, dass die Krankheit und deren Behandlung Einfluss auf verschiedene Aspekte des Sozial- und Arbeitsleben haben, die nicht durch bestehende Fragebögen zur Lebensqualität (HRQoL Instrumente) festgestellt werden
können.

Die Patienten erwähnten viele wichtige Aspekte, die ihr Leben beeinflussen: soziale und familiäre Unterstützung, Information über Behandlungsmöglichkeiten, Selbsthilfeorganisationen und finanzielle Belastung. Daher entwickelten wir einen Fragebogen der genaue diese Aspekte mit aufnahm.

Schlussfolgerungen:
Die bestehenden Instrumente zur Darstellung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind nicht ausreichend, um die Aspekte des Sozial- und Arbeitslebens von Patienten in einer Situation wiederzugeben, die ihre Krebsmedikation täglich einnehmen müssen.
Ein spezifischer Fragebogen muss entwickelt und validiert werden, um gerade diese wichtigen Aspekte des gesellschaftlichen
Lebens abzudecken.

ASCO 2014: Lycopin aus Tomaten gegen Nierenzellkarzinom?

Einleitung:

Die Zellschädigung durch freie Radikale, scheint eine wichtige Rolle in der Entstehung von Nierenkrebs zu spielen. Einige Mikronährstoffe in unserer Nahrung, wie Carotinoide, Vitamin C und Vitamin E können die schädlichen freien Radikale abfangen (antioxidative Eigenschaft). In der hier vorliegenden Studie wird untersucht, ob es einen Zusammenhang gibt zwischen der Aufnahme von Mikronährstoffen und dem Risiko an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken. Betrachtet wurden dabei unterschiedliche Carotinoide - diese sind in verschiedenen Pflanzen vorhanden und sorgen dort für die rot/gelb-Färbung sowie die Vitamine C und E.

Studienaufbau:

Zwischen 1993 und 1998 wurden insgesamt 91.913 Frauen in den Wechseljahren in die Studie aufgenommen und bis Juli 2013 beobachtet. Die Höhe der Aufnahme von Mikronährstoffen aus der Nahrung wurde durch einen Fragebogen ermittelt, der Gebrauch von Nahrungsergänzungsmitteln in Interviews abgefragt. Nierenkrebsfälle und der Krankheitsverlauf wurden anhand von Krankenakten ermittelt. Das Risiko für Nierenkrebs in Zusammenhang mit den Mikronährstoffen α-Carotin, β-Carotin (z.B. in Karotten), β-Cryptoxanthin (z.B. in Paprika, Kürbis), Lutein (z.B. in Grünkohl) + Zeaxanthin (z.B. in Mias), Lycopin (z.B. in Tomaten), Vitamin C und Vitamin E wurde mittels der so genannten Cox-Methode genauer analysiert, bei der Umwelt- und andere etwaige Störfaktoren mit betrachtet werden.

Ergebnisse:

Bei 383 Personen wurde im Beobachtungszeitraum ein Nierenzellkarzinom diagnostiziert. Beobachtungen zeigten, dass eine höhere Lycopin-Aufnahme mit einem geringeren Nierenkrebs-Risiko einherzugehen scheint. Vergleicht man die Daten der Personen die am meisten Lycopin zu sich genommen haben mit denen der Menschen, die wenig Lycopin gegessen haben, zeigt sich in der Gruppe mit der höchsten Aufnahme ein 45% geringeres Risiko an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken. Jedoch gab keine eindeutige Verbindung zwischen den anderen Mikronährstoffen und der Entstehung eines Nierenzellkarzinoms.

Schlussfolgerungen:

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Aufnahme von Lycopin möglicherweise das Risiko an Nierenkrebs zu erkranken verringern kann. Weitere Studien diesbezüglich sind jedoch notwendig.

Anmerkung des Lebenshaus-Teams:

Von allen Carotinoiden hat Lycopin das größte antioxidative Potenzial, kann also freie Radikale besonders gut abfangen. Lycopin ist zum Beispiel in hoher Konzentration in Tomaten oder auch Hagebutten enthalten. Besonders gut verfügbar ist es in erhitztem Gemüse, wie Tomatensuppe. 

 

ASCO 2014: Schlafstörungen scheinen mit einem erhöhtem Sterblichkeits-Risiko bei Krebs im fortgeschrittenem Satdium zusammenzuhängen

Abstract #: 9649

Einleitung:

Schlafstörungen scheinen mit einer erhöhten Sterblichkeit in Verbindung zu stehen. Das Auftreten von Schlafstörungen bei Menschen mit der Diagnose Krebs ist Beobachtungen zufolge höher als in der allgemeinen Bevölkerung. Das Ziel dieser Studie war es daher, Art und Häufigkeit von Schlafproblemen bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zu untersuchen und genauer zu beleuchten, ob diese Auswirkungen auf das Überleben haben.

Studienbeschreibung:

Insgesamt 355 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs (Stadium III und IV), der Leber, Galle und Bauchspeicheldrüse, wurden mittels Fragebögen interviewt.

Ergebnisse:

Die Mehrheit der Patienten waren männlich (64%) und das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahre. 59% der Patienten berichten über eine schlechte Schlafqualität; 43 % gaben an, weniger als 6 Stunden zu schlafen, bei 2 % lag die Schlafdauer über 10 Stunden. 27 % berichteten in 3 oder mehr Nächten pro Woche schlecht einschlafen bis schlecht durchschlafen zu können, 19 % nahmen mehr als 3 mal pro Woche ein Schlafmittel ein. 58% der Patienten zeigten klinisch signifikante Anzeichen einer Depression. Gerade diese klagten über eine kürzere Schlafdauer.

Bei der Auswertung der Daten wurde eine kurvenförmige Beziehung zwischen Schlafdauer und Sterblichkeit beobachtet.

Schlussfolgerungen:

Im Einklang mit den Befunden in der allgemeinen Bevölkerung wurde eine kurvenförmige Beziehung zwischen Schlafdauer und Sterblichkeit bei fortgeschrittenen Krebspatienten beobachtet.

Im Gespräch mit den Autoren der Studie betonten diese, Schlafstörungen sehr ernst zu nehmen sind, da guter Schlaf entscheidend zur Lebensqualität beiträgt. Patienten sollten unbedingt mit ihrem Arzt über ihre Schlafstörungen reden.

ASCO 2014: Die Auswirkungen einer Therapie zur Magensäure-Unterdrückung auf TKI bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Abstract #: 2594

Einleitung:

Orale Tyrosin-Kinase -Inhibitoren (TKI) werden zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt. Bei der oralen Aufnahme hängt die Menge des Wirkstoffs, der tatsächlich vom Körper aufgenommen wird, von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich der Menge und Beschaffenheit der Magensäure. Bisher gab es nur wenige Studien die die Auswirkung der Einnahme von Magensäure-Unterdrückern, wie Protonenpumpeninhibitoren (PPI), auf die TKIs untersucht haben. Diese Studie will nun herausfinden, ob die gleichzeitige Einnahme von Magensäure-Unterdrückern und TKIs Auswirkungen auf das Fortschreiten der Erkrankung und das Gesamtüberleben bei Krebs-Patienten hat.

Studienbeschreibung:

Daten von Lungenkrebs-Patienten (die bereits eine Therapie mit Erlotinib erhalten hatten) und Nierenkrebs-Patienten (nach Behandlung mit Sunitinib) wurden retrospektiv (also im Nachhinein) betrachtet. Besonderes Augenmerk lag dabei auf der gleichzeitigen Einnahme der TKIs mit Magensäure-Inhibitoren. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Intervall sowie das Gesamtüberleben.

Ergebnisse:

Von 545 Lungenkrebs- und 383 Nierenkrebs-Patienten wurden 507 bzw. 231 in die Studie eingeschlossen. Die Einnahme von Magensäure-Medikamenten gleichzeitig mit dem Lungenkrebsmedikament Erlotinib, wirkte sich negativ auf das progressionsfreie Intervall und das Gesamtüberleben aus. Auch bei den Nierenkrebs-Patienten hatten die Magensäure-Unterdrücker Einfluss auf die Sunitinib-Aufnahme. Trotz den Einschränkungen der retrospektiven Studie, zeigt diese große Kohortenstudie den negativen Einfluss von Magensäure-Hemmern auf die Wirksamkeit von oralen TKIs bei Lungenkrebs- und Nierenkrebs-Patienten. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die Magensäure-Medikamente die Aufnahme der TKI beeinträchtigen und sich dies negativ auf die progressionsfreie Zeit und das Überleben auswirkt. Diese Interaktion ist bisher nirgendwo verzeichnet. Patienten sollten sich bewusst sein, dass Magensäure-Unterdrücker die Wirksamkeit von TKIs hemmen können. Weitere Untersuchungen, ob

  • dieser Effekt auch bei anderen TKIs (also neben Erlotinib und Sunitnib) ersichtlich ist,
  • und ob es Unterscheide bei verschiedenen Magensäure-Unterdrückern gibt, sind derzeit im Gange.

Berit Eberhardt sprach mit zwei der anwesenden Autoren auf dem ASCO, welche Auswirkung diese Studie für die Patienten habe. Der Erstautor Dr. Chu betonte noch einmal, dass

  • die Studie nur retrospektiv ist (es wurde im nachhinein beobachtet),
  • potentiell alle Magensäure-Unterdrücker diesen Effekt haben könnten,
  • der behandelnde Arzt alle Medikamente kennen muss, die der Patient einnimmt, um Wechselwirkungen zu verhindern.

In Zukunft wird eine prospektive Studie erfolgen, diese wird dann auch die Messung der Blutwerte der Patienten und auch andere Nierenkrebs-Medikament beinhalten. Des Weiteren stellte Dr. Chu in Aussicht, dass sie probieren werden weitere Daten auf dem Europäischen Onkologie Kongress in Madrid zu veröffentlichen.

ASCO 2014: Phase I Studie von Nivolumab in Kombination mit Ipililumab beim metastastasiertem Nierenzellkarzinom

Nivolumab und Ipilimumab sind zwei menschliche Immun-Antikörper. Nivolumab wirkt dabei auf einen Rezeptor (PD-1), dessen Ausschalten die Immunaktivität unserer T-Zellen verstärkt. In früheren Untersuchungen hat Nivolumab so bereits Aktivität gegen Nierenkrebs gezeigt.

Auch Ipilimumab ist ein spezifischer Antikörper, der auf unser Immunsystem Einfluss nimmt. Der Wirkstoff blockiert ein spezielles Protein (CTLA-4), das eine wichtige Rolle bei der körpereigenen Immunabwehr spielt. Dies jedoch nur für einen bestimmten Zeitraum, das heißt unser Körper hat genug Zeit, die Krebszellen anzugreifen und zu vernichten, ohne die gesunden Zellen zu zerstören.

Ipilimumab ist bereits für die Behandlung von Melanomen zugelassen und unter dem Markennamen Yervoy bekannt.

Nivolumab und Ipilimumab zeigen also beide eine Wirksamkeit in der Unterstützung unseres Immunsystem. Da sie beide an unterschiedlichen Stellen ansetzen, könnte eine Kombination beider Wirkstoffe einen Vorteil bringen.

Die Kombination zeigte bereits gute Ergebnisse und eine akzeptable Verträglichkeit bei der Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen. Beim ASCO 2014 wurden die vorläufigen Ergebnisse der Kombination bei Nierenkrebs vorgestellt.

Studienaufbau:

Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden zufällig in verschiedene Gruppen aufgeteilt und erhielten entweder

  • Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg (Arm N3 + I1) oder
  • Nivolumab 1 mg/kg plus Ipilimumab 3 mg/kg (Arm N1 + I3)

in insgesamt 4 Dosen, dann Nivolumab 3mg/kg bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten von zu hohen Nebenwirkungen. Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit; Sekundärziel war die Antitumoraktivität.

Ergebnisse:

21 Patienten erhielten N3 + I1 und 23 bekamen N1 + I3.

Die meisten der Patienten (n = 34; 77 %) hatten bereits eine vorherige medikamentöse Therapie. Nebenwirkungen wurden bei 39 von 44 Patienten (also bei 89%) beobachtet; 7 Patienten brachen die Therapie aufgrund zu hoher Nebenwirkungen ganz ab.

Das Ansprechen auf die Therapie lag bei 29%-39% und auch die Dauer des Ansprechens war recht gut und dauert derzeit noch an.

Schlussfolgerungen:

Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab zeigte meist akzeptable Nebenwirkungen und eine gute Antitumor-Aktivität bei Nierenkrebs, wobei die Wirkung in einigen Fällen noch immer anhält. Weitere Studien zu der Kombination Nivolumab + Ipilimumab sind geplant.

ASCO 2014: Phase II Dosis-Findungs-Studie von Nivolumab beim metastastasiertem Nierenzellkarzinom

 

Abstract #5009:

In dieser Phase-II-Studie wurden nun drei verschiedene Dosen von Nivolumab an Nierenkrebs-Patienten auf ihre Wirksamkeit untersucht.

Über die Studie:

Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom, die bereits mit verschiedenen Substanzen vorbehandelt wurden wurden auf drei Gruppen aufgeteilt und erhielten Nivolumab in unterschiedlichen Dosierungen: 0,3 mg/kg bzw. 2 mg/kg oder 10 mg/kg. Sie wurden  bis zu einem Fortschreiten der Erkranung mit der jeweiligen Dosis Nivolumab behandelt.

Das primäre Ziel war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung, die durch das progressionsfreie Intervall (PFS) gemessen wurde, zu beurteilen. Sekundäre Ziele: das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate ( ORR) und die Sicherheitsbewertung.

Ergebnisse:

Alle 168 Patienten hatten vor der Studie bereits eine andere medikamentöse Therapie erhalten. Für das progressionsfreie Intervall konnte keine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt werden, das heißt die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war in allen Gruppen gleich lang.

Auch in der objektiven Ansprechrate zeigten sich kaum Unterschiede. Im Gesamtüberleben scheint die niedrigste Dosis mit 0,3 mg/kg am wenigsten wirksam, nach 16 Monaten Behandlung konnte dazu in den beiden anderen Gruppen noch keine Aussage gemacht werden, alle Patienten sind noch am Leben. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen war in allen drei Gruppen ungefähr gleich.

Während der Präsentation der Ergebnisse wurden weitere Tatsachen hervorgehoben:

  • das Ansprechen auf die Therapie wurde teilweise erst sehr zeitversetzt beobachtet – in einigen Fällen erst 9 Monate nach Beginn der Therapie
  • des Weiteren hielt das Ansprechen auf die Therapie sehr lang an und wurde bis zum Ende der Studie auch noch nicht erreicht (rote Pfeile am Ende der Balken)
  • Es wurden mehr Nebenwirkungen bei den höheren Dosierungen von Nivolumab beobachtet – jedoch selten in einer hohen Auswirkung (Grad 3-4)

Schlussfolgerungen:

Nivolumab scheint eine vielversprechende neue Substanz zu sein, denn sie zeigt bei den Studienteilnehmern eine deutliche Wirksamkeit. Für die Länge des progressionsfreien Intervalls wurde keine Dosis-Wirkung-Beziehung festgestellt, auch das Sicherheitsprofil war in allen Gruppen akzeptabel. Bezüglich des Gesamtüberlebens scheinen die höheren Dosen überlegen, allerdings wurde hier noch kein eindeutiges Ergebnis erzielt, da die Studienteilnehmer dieser beiden Gruppen alle noch am Leben sind.

In einer Phase-3 Studie wird Nivolumab jetzt gegen Everolimus getestet. Die Studie findet auch in Deutschland statt, die Einbindung von Patienten ist allerdings schon abgeschlossen.

 

ASCO 2014: Nivolumab in Kombination mit Sunitinib oder Pazopanib bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Abstract: #5010

Einleitung:

Die beiden Substanzen Sunitinib und Pazopanib sind bereits für die Therapie von Nierenzellkarzinom zugelassen. Da die Patienten nach einer Zeit jedoch resistent gegen diese Medikamente werden, entstand die Überlegung, die zugelassenen Medikamente mit einer Immuntherapie zu kombinieren, um bessere Ergebnisse für die Patienten zu erreichen. Hier berichten wir über die vorläufigen Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Sunitinib oder Pazopanib bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom.

Über die Studie:

Nierenkrebs-Patienten, die vorher mindestens 1 andere Therapie erhalten hatten, bekamen Nivolumab in Kombination mit Sunitinib (50 mg, 4 Wochen Medikament, 2 Wochen Pause = Arm S) oder Pazopanib (800 mg täglich = Arm P), bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anfangsdosis Nivolumab lag bei 2 mg/kg, mit einer geplanten Steigerung bis auf 5mg/kg. Primäre Ziele waren Sicherheit und Verträglichkeit und die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) für die Kombinationen; Sekundärziel war die Antitumor-Aktivität (objektive Ansprechrate [ORR] und die Dauer der Reaktion [DOR]).

Ergebnisse:

7 Patienten wurden zu jedem der Arme S N2 (Dosis 2mg/kg Nivolumab) und N5 (5mg/kg Nivolumab) zugeordnet. Es wurden keine zu starken Nebenwirkungen (keine Dosis-limitierenden Toxizitäten) beobachtet. Daher wurden weitere 19 Patienten (insgesamt also 33 Patienten) mit der Höchstdosis Nivolumab von 5mg/kg behandelt. In denPazopanib-Arm wurden 20 Patienten mit der Dosis N2 aufgenommen. Diese zeigten jedoch vermehrt Nebenwirkungen (erhöhte Leber-Werte [n = 3], Fatigue [n = 1] ), was zur Schließung dieser Testgruppe führte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in beiden Armen, also Nivolumab plus Sunitinib oder Pazopanib ermutigende Antitumor-Aktivitäten und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil gezeigt wurden. Weitere Untersuchungen sind jedoch nötig.

ASCO 2014: Negative Ergebnisse der Phase II Studie GDC-0980 gegenüber Everolimus

ABSTRACT #4525:

Einleitung:

GDC-0980 (G) ist ein oral-verabreichtes Medikament, welches PI3K und mTOR (TORC1/2) hemmt. Seine Wirksamkeit wurde bereits in mehreren Phase I und II-Studien beurteilt. In dieser Studie wurde GDC-0980 gegen Everolimus (E) getestet. Everolimusist ein mTor Hemmer, der TORC1-hemmt. Everolimus kann nach Versagen von VEGFTherapie eingesetzt werden. Die Studie untersuchte, ob der PI3K/ TORC1 / 2 Hemmer (GDC-0980) wirksamer ist als der TORC1 –Hemmer (Everolimus) allein.

Über diese Studie:

Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom, nach bereits erfolgter Behandlung mitVEGF, wurden in zwei Gruppen eingeteilt und bekamen entweder GDC-0980 oderEverolimus. Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung des progressionsfreien Intervalls; zu den sekundären Endpunkten gehörten u.a. die Sicherheit des Medikaments sowie die objektive Ansprechrate (ORR). Insgesamt wurden 84 Patienten in die Studie aufgenommen.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse zeigten, dass das mittlere progressionsfreie Intervall unter der Einnahme von GDC-0980 signifikant kürzer war als unter Everolimus auch die Ansprechrate unter Everolimus war etwas besser. Die Patienten unter GDC-0980 -Therapie klagten jedoch häufiger über Nebenwirkungen, daher war auch die Abbruchrate in dieser Gruppe höher.

Die Studie konnte nicht zeigen, dass die Hemmung von PI3K/TORC1/TORC2 mit GDC-0980 einen höheren Nutzen bietet als die Hemmung von TORC1 allein mit Everolimus.

ASCO 2014: Autologe Immuntherapie mit der neuen Substanz AGS-003

Abstract #4524

Einleitung:

Immun-Therapien wie zum Beispiel Antikörper- und Impfstoffbehandlung wurden und werden entwickelt, um dem Körper wieder beizubringen die Krebszellen als Eindringling zu erkennen und so genannte tumorspezifische Immunantworten auszulösen. Das heißt, das Immunsystem erkennt den Tumor und kann einen programmierten Tod der Tumorzellen einleiten. Die Immuntherapie wird dabei durch eine Impfung des Patienten oder durch Züchtung von Immunzellen im Reagenzglas und anschließendem intravenösem Transfer verabreicht. Bei einigen hämatologischen malignen Erkrankungen (Leukämien und Lymphomen) kann das sogar dazu führen, dass alle messbaren Tumorparameter und auch Symptome vollständig zurückgebildet werden – bei soliden Tumoren gestaltet sich das noch etwas schwieriger.

Was ist AGS-003:

AGS-003 ist eine „menschliche“ (autologe) Immuntherapie, um eine körpereigene Immunantwort gegen den Tumor des Patienten auszulösen. Um AGS-003 zu herzustellen, wird eine kleineProbe des Tumors bei dessen Operation entnommen. Nachdem sich der Patient von der Operation erholt hat, wird ein Blutspende-Verfahren (Leukapherese) durchgeführt, um eine bestimmte Art von Blutzellen zu sammeln, die erforderlich ist, um dendritische Zellen herzustellen. Dendritische Zellen sind als einzige Zellen in der Lage, im Immunsystem eine primäre Immunantwort nach sich zu ziehen. Diese beiden Elemente werden kombiniert, um eine individuelle Behandlung für Patienten herzustellen.

Man erhofft sich für Nierenkrebs-Patienten einen Vorteil, wenn man diese Immuntherapie in mit einer Standardtherapie kombiniert. Dazu wurden und werden weltweit Studien durchgeführt.

Über diese Studie: 

In die Phase-2 Studie wurden Hochrisiko-Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom aufgenommen. Die Probanden erhielten Sunitinib (mit 4-wöchiger Medikamenteneinnahme und 2 Wochen Einnahmepause) kombiniert mit AGS-003 (alle 3 Wochen x 5 Dosen, danach alle 12 Wochen) bis zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung (Progression). Die Probanden wurden während der gesamten Studie regelmäßig untersucht und die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und dem Gesamt-Überleben protokolliert.

Ergebnisse:

Derzeit wird die Wirksamkeit der Kombination von AGS-003 plus Sunitinib gegenüber Sunitinib allein in einer großen Phase-III Studie (ADAPT) verglichen. Leider findet diese Studie nicht in Deutschland, aber in benachbarten Europäischen Ländern statt.

Veröffentlicht im Journal of Clinical Oncology 32:5 s, 2014 (suppl ; abstr 4524) Erstautor: Dr. Asim Amin

2012

ESMO 2012: Tivozanib - ein neuer Tyrosinkinase-Hemmer in Studien

Abstract 795 – TIVO-1

Bei Tivozanib (AV-951, AVEO Pharmaceuticals) handelt es sich um einen Tyrosinkinase-Inhibitor, der einmal täglich oral eingenommen wird. Tivozanib blockiert alle drei Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) – welche beim klarzelligen Nierenzellkarzinom eine große Rolle spielen. Die Ergebnisse der bereits durchgeführten Phase-II-Studie bei 272 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom waren entsprechend positiv, vor allem auch hinsichtlich eines begrenzten Nebenwirkungsprofils (Veröffentlichung: JCO 2011; 29[18S]:4550).

Auch auf dem diesjährigen ESMO wurde von der TIVO-1 Studie – einer großen Phase-III-Studie zum Vergleich von Tivozanib gegen Sorafenib (Nexavar®) in der Erstlinien-Behandlung – berichtet. Bei dieser Präsentation wurde insbesondere auf das Sicherheitsprofil (Nebenwirkungen) der beiden Medikamente eingegangen. Patienten, die Tivozanib einnahmen hatten häufiger Bluthochdruck und Dysphonie (Stimmstörung), dafür seltener Durchfall, Hand-Fuß-Syndrom, Alopezie (Haarausfall). Insgesamt wurde im Tivozanib Arm seltener die Dosierung des Medikaments reduziert oder das Medikament aufgrund seiner Nebenwirkungen abgesetzt. Diese Daten zeigen, dass Tivozanib bei der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms gut verträglich scheint.

ESMO 2012: Kombinationsstudie: INTORACT negativ

Hat eine Kombination von Therapien aus unterschiedlichen Substanzklassen einen Vorteil für den Patienten? Könnte eine sinnvolle Kombination zu einem besseren und längeren Ansprechen auf die Behandlung führen? Hintergrund für diese Überlegungen sind unter anderem die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der einzelnen Therapiemöglichkeiten, wobei sich die Nebenwirkungen der verschiedenen Substanzklassen nicht überlappen sollten.

Die Überprüfung durch Studien konnte bisher die Erwartungen an diesen Ansatz in der Praxis nicht erfüllen. Einige Kombinationsstudien haben gezeigt, dass eine Kombination von Präparaten gegenüber der Einzelgabe von Therapien keine Überlegenheit hatte, wobei die Kombinationen jedoch einen erheblichen Zuwachs der Toxizität bedingten. Weitere Studien diesbezüglich sind jedoch noch notwendig und werden durchgeführt. Auf dem ESMO 2012 wurden einige Ergebnisse vorgestellt.

Abstract LAB21 - INTORACT

Basierend auf ersten Daten einer Kombinationstherapie mit Temsirolimus in Kombination mit Bevacizumab wurde eine Phase-IIIb-Studie durchgeführt: die INTORACT Studie (engl. Investigation of Torisel and Avastin Combination Therapy). An dieser globalen Studie nahmen ca. 800 Patienten teil. Sie wurden zufällig in 2 verschiedene Studienarme aufgeteilt: etwa die Hälfte der Patienten erhielten Temsirolimus in Verbindung mit Bevacizumab die andere Hälfte erhielt Bevacizumab in Verbindung mit Interferon-α.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Kombination von Temsirolimus in Verbindung mit Bevacizumab der Kombination Bevacizumab in Verbindung mit Interferon-α nicht überlegen gewesen ist. Zwar konnte in beiden Studienarmen ein Ansprechen von >25% beobachtet werden. Jedoch war die progressionsfreie Zeit (PFS) für die Kombination von Bevacizumab in Verbindung mit Interferon α erheblich länger verbunden mit weniger Nebenwirkungen.

ESMO 2012: Aktuelles zu Pazopanib

Abstract LBA-8 ‑ COMPARZ

Die COMPARZ Studie wurde konzipiert, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib und Sunitinib in der Erstlinien-Therapie zu vergleichen. Insgesamt wurden 1110 nicht vorbehandelte Patienten mit klarzelligem metastasierten Nierenzellkarzinom zufällig in zwei verschiedene Therapiearme aufgeteilt: 1:1 bis Pazopanib 800 mg QD kontinuierliche Dosierung oder Sunitinib 50 mg in 6-wöchigen Zyklen (4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause).Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.

Die Studie zeigte, dass Pazopanib ähnliche Wirksamkeit (d.h. Nicht-Unterlegenheit) im Vergleich zu Sunitinib in Erstlinien-Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms hat. Dabei war in dieser Studie der wichtigste Endpunkt für die Beurteilung das progressionsfreie Intervall (PFS) jedoch auch andere Endpunkte, wie das Ansprechen auf die Therapie, Gesamtüberleben, die Sicherheit und die Lebensqualität. Beide Medikamente führten zu Nebenwirkungen, wie Müdigkeit und Hautwunden, die allerdings mit weniger Frequenz unter Pazopanib Therapie als mit Sunitinib auftraten.

ESMO 2012: Aktuelles zu Sunitinib

Abstract 7850

Bei der Behandlung mit dem Wirkstoff Sunitinib entwickeln manche Patienten Nebenwirkungen. Frühere retrospektive Analysen haben verschiedene Nebenwirkungen identifiziert, die als potentielle Biomarker zur Effektivität der Sunitinib Therapie gelten könnten. Bei den Nebenwirkungen handelt es sich um den mit der Behandlung zusammenhängenden Bluthochdruck, Hand-Fuß-Syndrom, Erschöpfung (Fatigue), Neutropenie (Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen ‑ Leukozyten) und Thrombozytopenie (bezeichnet einen Mangel an Thrombozyten ‑ Blutplättchen) im Blut.

Auf der Basis von Daten von 770 Patienten konnte eine weitere Analyse vorgenommen werden. Dabei zeigte sich, dass der mit der Behandlung zusammenhängende Bluthochdruck, das Hand-Fuß-Syndrom zu einem weniger hohen Grad Fatigue als unabhängige Biomarker zur Effektivität von Sunitinib herangezogen werden könnten. Mediziner, die diese Nebenwirkungen bei Ihren Patienten unter Sunitinib-Therapie beobachten, wird daher geraten, die Therapie mit einem optimalen Nebenwirkungsmanagement und ‑ falls notwendig einer Dosisreduzierung ‑ fortzuführen

ESMO 2012: Aktuelles zu Sorafenib

Abstract LBA 22 (918) ‑ INTORSECT

Diese multizentrische, randomisierte, Phase-3-Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Wirkstoffe Temsirolimus gegenüber Sorafenib in der Zweitlinien-Therapie nach Versagen einer Sunitinib-Therapie. Von September 2007 bis März 2011 nahmen ca. 512 Patienten an dieser globalen Studie teil. Sie wurden zufällig in 2 verschiedene Studienarme aufgeteilt: etwa die Hälfte der Patienten erhielten Temsirolimus die andere Hälfte erhielt Sorafenib.

Das progressionsfreie Intervall war (PFS) war mit Temsirolimus etwas länger, jedoch statistisch nicht signifikant. Dagegen war die Gesamtüberlebenszeit (OS) im Sorafenib Therapiearm länger. Eine weitere Auswertung der Daten wird benötigt, da für die optimale Sequenz nach vorheriger Sunitinib Therapie hier auch die Wirkstoffe Axitinib und Everolimus (beides zugelassene Zweitlinien-Therapie-Optionen) berücksichtigt werden müssten.

ESMO 2012: Aktuelles zu Everolimus

Abstract 798 ‑ RAPTOR

Auf dem ESMO wurden erste Zwischenergebnisse zu der RAPTOR Studie (RAD001 in Advanced Papillary Tumor PrOgram in EuRope) vorgestellt. Die Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des mTOR-Hemmers (Everolimus = Afinitor) als Monotherapie von nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem papillären Nierenzellkarzinom.

Die ersten Interimsdaten zeigen, dass 55,2% der Patienten nach 6 Monaten progressionsfrei waren. Die Ergebnisse dieser vorläufigen Analyse haben gezeigt, dass Everolimus einen klinischen Nutzen für dieses Patientengruppe bietet. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von Everolimus als Erstlinien-Therapie für Patienten mit metastasiertem papillären Nierenzellkarzinom.

ESMO 2012: Aktuelles zu Everolimus

Abstract 828

Bei Temsirolimus handelt es sich um einen mTOR Hemmer, der eine Zulassung als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer ungünstigen Prognose oder bei einem nicht klarzelligen Nierenzellkarzinom hat. An dieser Studie nahmen 455 Patienten in 118 verschiedenen Studienzentren teil. Dafür wurden seit Januar 2008 in Deutschland in einem Register Patienten unter Temsirolimus Therapie erfasst. Die Studie untersuchte die Anwendung von Temsirolimus in der klinischen Routine. Daten zum Sicherheitsprofil, der Verträglichkeit und der Anti-Tumor-Aktivität wurden untersucht.

Häufig beobachtete Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades waren: Hauterkrankungen, waren Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, periphere Ödeme, Anämie und Atemnot. Die in diesem Register erfassten Daten stellten das erwartete Patienten-Muster bei einer Temsirolimus Behandlung bzgl. Alter, Geschlecht und Histologie dar. Das Sicherheitsprofil und die klinische Wirksamkeit von Temsirolimus bestätigen die Daten der Phase-III Studie.

ESMO 2012: Aktuelles zu Bevacizumab

Abstract 809 ‑ BEVLiN

Bevacizumab richtet sich gezielt gegen den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der beim Nierenzellkarzinom vermehrt produziert wird – eine Fehlfunktion, die zur Tumorbildung führt. VEGF regt die Neubildung von Blutgefäßen im Tumor an (Angiogenese). Diese Blutgefäße versorgen den Tumor mit Sauerstoff sowie Nährstoffen und unterstützen so sein Wachstum und die Bildung von Metastasen.Der Antikörper Bevacizumab (Avastin) bindet VEGF und hemmt so die Bildung neuer Blutgefäße (Anti-Angiogenese).

Beim Nierenzellkarzinom wird er in Kombination mit Interferon-alpha verabreicht. Der Antikörper wird alle 14 Tage in einer Dosierung von zehn mg/kg als Kurzinfusion verabreicht. Interferon-alpha wird dreimal wöchentlich mit einer empfohlenen Dosis von 9 Mio. IE gegeben.

Im Rahmen des ESMO 2012 wurden die Ergebnisse einer einarmigen Studie (BEVLiN-Studie) vorgestellt, die eine auf 6 oder 3 Mio. IE reduzierten Dosis des Interferons untersucht hat, welches in Kombination mit Bevacizumab gegeben wird. Tatsächlich bleibt die Effektivität der Kombination auch bei Absenkung der Inteferon-Dosis auf 6 oder 3 Mio. IE erhalten. Zusätzlich konnte festgestellt werden, dass die Reduzierung der Interferon Dosis zu einer deutlich besseren Verträglichkeit der Therapie beiträgt.

ASCO 2012: Immun-Checkpoint-Therapie beim Nierenzellkarzinom - die neue Substanz: BMS-936558(MDX-1106) - später Nivolumab

Abstract 4505

Bei BMS-936558 (MDX-1106) handelt es sich um ein Medikament, welches einen neuen Ansatz in der Immuntherapie darstellt.

Das Immunsystem ist der körpereigene Selbstschutz-Mechanismus, der darauf ausgelegt ist Infektionen abzuwehren. Krebszellen haben jedoch die Fähigkeit das Immunsystem „auszutricksen“. Immun-Therapien wie zum Beispiel Antikörper- und Impfstoffbehandlung wurden entwickelt, um dem Körper wieder beizubringen die Krebszellen als Eindringling zu erkennen. Bei einigen hämatologischen malignen Erkrankungen (Leukämien und Lymphomen) kann das sogar dazu führen, dass alle messbaren Tumorparameter und auch Symptome vollständig zurückgebildet werden – bei soliden Tumoren gestaltet sich das jedoch schwieriger. Dabei können tumorspezifische messbare Immunantworten entweder durch Impfung des Patienten oder Züchtung von Immunzellen im Reagenzglas und anschließendem intravenösem Transfer induziert werden. Allerdings ist das klinische Ansprechen trotz Nachweis eines Einwanderns dieser tumorspezifischen Immunzellen in das Tumorgewebe noch begrenzt.

Dies beruht vor allem auf einer Unterdrückung der tumorspezifischen Immunzellen durch den Tumor via sogenannter inhibitorischer Moleküle. Eines der potentesten Moleküle scheint der kürzlich identifizierte Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) zu sein. PD-L1 ist häufig auf Tumoroberflächen zu finden und durch die Interaktion mit seinem Rezeptor, Programmed death receptor-1 (PD-1), tumorspezifische Immunzellen unterdrückt.

BMS-936558 ist ein monoklonaler Antikörper, ein PD-1-Inhibitor (PD-1 steht für programmierten Zelltod). PD-1 ist ein Protein. Der PD-1-Rezeptor („Empfänger“) sitzt auf vielen Lymphozyten und ist für die Verlangsamung der Immunreaktion verantwortlich. Wird dieser Rezeptor blockiert (inhibiert), reagiert das Immunsystem und attackiert Krebszellen.

Im ersten Teil einer Phase-I-Studie zeigte BMS-936558 vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, einschließlich des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Der auf dem ASCO 2012 präsentierte Abstract stellte eine Erweiterung der Studie dar – es sollte nicht nur die Antitumoraktivität an sich sondern auch die Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen untersucht werden.

Bei dieser Phase-I Studie waren 240 Patienten mit diversen Krebsarten eingeschlossen ‑ 33 davon hatten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom. Die teilnehmenden Nierenkrebs-Patienten erhielten vorher schon mindestens eine andere Therapie (69% der Patienten hatten ≥ 2 Therapien).

In einer ersten Phase der Studie erhielten Patienten eine Dosis von 10mg/kg – später wurde die Studie erweitert: die Patienten bekamen dann 1mg/kg des Wirkstoffes BMS-936558. Die Behandlung ging über 12 Zyklen oder bis eine Progression bzw. ein vollständiges Ansprechen beobachtet wurde.

Als Nebenwirkungen der Grade 3-4 wurden vor allem veränderte Laborwerte und starker Husten angegeben. Klinische Aktivität wurde bei beiden Dosierungen beobachtet. Die Studie zeigte eine gute Verträglichkeit von BMS-936558. Darüber hinaus wurde eine Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem und vorbehandeltem Nierenzellkarzinom beobachtet. Aussagen über das progressionsfreie Intervall können jedoch durch die verspätete Erweiterung der Studie noch nicht getroffen werden.

Der Studienleiter ‑ Dr. McDermott ‑ warnte davor, aus dieser Phase-I-Studie überschwängliche Schlussfolgerungen zu ziehen – dies sei zum derzeitigen Zeitpunkt noch zu früh. Außerdem wurde die Studie entworfen, um die klinische Aktivität, Nebenwirkungen und die beste Dosierung der Medikation zu testen. Es finden derzeit weitere Untersuchungen für diesen Wirkstoff statt: unter anderem auch eine Biomarker-Studie, um zu klären für welchen Patienten diese Behandlung in Frage kommen würde.

Weitere Informationen finden Sie unter http://abstract.asco.org/AbstView_114_92248.html

ASCO 2012: Neuer Tyrosinkinse-Hemmer für das metastasierte Nierenzellkarzinom - die neue Substanz:  XL 184 - später Cabozantinib

Abstract 4504

Cabozantinib (XL184, Exelixis Inc.) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinasen c-Met und VEGFR2 blockiert. Es wird derzeit in einer Reihe von klinischen Studien für verschiedene Krebsarten (z.B. Prostata-, Eierstock-, Hirn-, Brust- etc. und Nierenkrebs) untersucht. In der vorgestellten Studie waren Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten eingeschlossen ‑ 25 davon litten an einem metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinom. Auf dem Urogenitalen Forum des ASCO wurde folgendes über die Nierenkrebs-Patientengruppe berichtet:

  • Alle metastasierten Nierenkrebs-Patienten waren stark mit anderen Therapien vorbehandelt (64% der Patienten hatten ≥ 2 vorherige Therapien, 8 Patienten hatten mindestens 4 Therapien eingenommen). Trotz dieser starken Vorbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Intervall 14,7 Monate (wobei dies nur ein Zwischenstand ist, da der sogenannte Endpunkt noch nicht erreicht wurde), sowie ein bestätigtes Ansprechen bei 28% der Patienten.
  • Auswirkungen auf Knochenmetastasen (sie treten bei bis zu 30% der Nierenkrebs-Patienten auf): Bei den betroffenen Patienten reduzierten sich die durch Knochenmetastasen verursachten Schmerzen und somit konnten Schmerzmittel verringert werden. Bei einem Patienten zeigte sich sogar eine wesentliche Verbesserung der Knochenmetastasen.
  • Die hauptsächlichen Nebenwirkungen sind: Fatigue, Durchfall, Übelkeit
  • Weitere Studien für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms erscheinen berechtigt ‑ eventuell bei geringerer Dosierung, um zu bestimmen, ob dabei die gleiche Wirksamkeit erreicht werden kann.

Weitere Informationen finden Sie unter: http://abstract.asco.org/AbstView_114_95382.html

ASCO 2012: Neuer Tyrosinkinse-Hemmer für das metastasierte Nierenzellkarzinom - die neue Substanz: AV-941 - später Tivozanib

Bei Tivozanib (AV-951, AVEO Pharmaceuticals) handelt es sich um einen Tyrosinkinase-Inhibitor, der einmal täglich oral eingenommen wird. Tivozanib blockiert alle drei Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) – typisch für das klarzellige Nierenzellkarzinom. Die Ergebnisse der bereits durchgeführten Phase-II-Studie an 272 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom waren entsprechend positiv, auch hinsichtlich eines begrenzten Nebenwirkungsprofils (Veröffentlichung: JCO 2011; 29[18S]:4550).

Auf dem diesjährigen ASCO berichtete Dr. Robert Motzer von der TIVO-1 Studie – einer großen Phase-III-Studie zum Vergleich von Tivozanib gegen Sorafenib (Nexavar®) in der Erstlinien-Behandlung. Verglichen wurden die Gruppen hinsichtlich des Ansprechens, der Sicherheit (Nebenwirkungen) und des krankheitsfreien Intervalls. Bezüglich des Ansprechens konnte ein Vorteil für Patienten gezeigt werden, die mit Tivozanib behandelt wurden. Aufgrund des begrenzten Nebenwirkungsprofils erforderte die Gabe von Tivozanib weniger Dosisanpassungen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Tivozanib sind Bluthochdruck, Durchfall und Fatigue.

Weitere Informationen zu dieser Studie finden Sie unter:

http://abstract.asco.org/AbstView_114_96560.html

ASCO 2012: Neue Kombinationen für das metastasierte, papilläre Nierenzellkarzinom - Bevacizumab und Erlotinib

Bevacizumab (Avastin®) and Erlotinib (Tarceva®)

Abstract TPS4680

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine Medikamente, die nachweislich bei Patienten mit metastasierten papillären Nierenzellkarzinom wirken. Die Forscher untersuchten nun, ob die Kombination der Wirkstoffe Bevacizumab und Erlotinib hier verwendet werden könnte.. Die Studie wird vom Amerikanischen National Cancer Institute durchgeführt. Teilnehmer erhalten Bevacizumab (10mg/kg intravenös alle 2 Wochen) und Erlotinib (150 mg täglich). Eine Verringerung der Dosis oder Unterbrechungen aufgrund von zu hohen Nebenwirkungen sind erlaubt. Das Ansprechen wird alle 8 Wochen durch bildgebende Verfahren kontrolliert. Der primäre Endpunkt ist die Gesamt-Ansprechrate dieser Medikamenten-Kombination für das papilläre Nierenzellkarzinom.

Weitere Informationen finden Sie unter http://abstract.asco.org/AbstView_114_94455.html

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