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NIERENKREBS

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DART Studie:

Eine randomisierte Phase-II Studie zum Vergleich von Dalantercept in Kombination mit Axitinib zu Placebo plus Axitinib bei fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom: Erste Teilergebnisse

 

Abstract# 407 ASCO GU 2015

 

Einführung:

Damit Tumore wachsen und sich ausbreiten können, müssen sie die Möglichkeit haben, eigene Blutgefäße anzulegen und wachsen zu lassen. Denn die Blutgefäße sichern den Transport von Nährstoffen und Sauerstoff zur Krebszelle. Nur so können wachsende Tumoren in umliegendes Gewebe und Organen eindringen und in andere Regionen des Körpers wandern (metastasieren). Der Prozess der Bildung neuer Blutgefäße wird Angiogenese genannt.

Viele der heute eingesetzten Therapien des Nierenzellkarzinoms zielen daher auf eine Unterdrückung dieser Angiogense ab. Einige von ihnen blockieren einen Wachstumsfaktor, der das Gefäßwachstum anregt, den so genannten VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF ist ein Signalprotein, das von den Zellen produziert wird, um die Bildung von neuen Blutgefäßen anzuregen.
Derzeit steht noch ein anderer Wirkstoff im Fokus der Wissenschaft: Dalantercept (ACE-041). Dieser hemmt ebenfalls die Gefäßneubildung des Tumors, funktioniert aber nach einem anderen Prinzip als die VEGF-Inhibitoren. Die Innenfläche der Blutgefäße wird durch Endothelzellen ausgekleidet. Diese Endothelzellen müssen sich, genau wie alle anderen Zellen unseres Körpers, entwickeln und vermehren. Um dies zu tun, benötigen die Endothelzellen ein Signal. Dieses Signal ist ein Protein auf der Zelloberfläche genannt ALK1.

Um ALK1 zu aktivieren ist eine Interaktion mit BMP9 und BMP10 notwendig. Genau das ist der Punkt, an dem Dalantercept angreift: durch Blockierung (Hemmung) von BMP9 und BMP10. So können die Endothelzellen nicht neu gebildet werden, ein Gefäßwachstum wird unmöglich.

Die Aktivität von Dalantercept wurde bereits in einer Phase-1-Studie mit verschiedenen Tumoren untersucht. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass die Nebenwirkungen des Wirkstoffs Dalantercept ganz andere waren als die, die von VEGF-Hemmern ausgelöst werden. Dies lässt vermuten, dass die Kombination beider Inhibitoren, das Ansprechen auf die Therapie erhöhen und so den Therapie-Erfolg verlängern könnte. Genau dies wird in der vorliegenden Studie genauer untersucht.

 

Studiendesign:

Diese Phase-2-Studie besteht aus zwei Teilen:

Teil 1 bewertet die Sicherheit und Verträglichkeit von Dalantercept plus Axitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und versucht eine passende Dosis für den zweiten Teil der Studie ausfindig zu machen. Eingeschlossen wurden Patienten, die bereits mindestens eine Therapie mit einem VEGFR-TKI, aber max. drei andere medikamentöse Therapien erhalten haben.

Gruppen von 3 bis 6 Patienten erhielten jeweils Dalantercept (in einer Dosis von 0,6 mg/kg, 0,9 mg/kg oder 1,2 mg/kg) einmal alle drei Wochen unter die Haut gespritzt und Axitinib (in einer Dosis von 5 mg) für einen 21-tägigen Zyklus. Eine bildgebende Kontrolluntersuchung erfolgte in jedem zweiten Zyklus (also alle 6 Wochen). Eine andere Patientengruppe erhielt 0,9 mg/kg bzw. 1,2 mg/kg Dalantercept, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffes näher zu betrachten.

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Die Ergebnisse zur Sicherheit von Teil 1:

Die Kombination Dalantercept und Axitinib wurde gut vertragen. Die Nebenwirkungen und die Toxizität der beiden Medikamente haben sich nicht überschnitten. Patienten, die die Dosis von 1,2 mg/kg erhalten hatten, zeigten allerdings häufiger Ödeme, als diejenigen, die mit 0,9 mg/kg behandelt wurden.

 

Fazit und Diskussion:

Die Kombination von Dalantercept und Axitinib zeigte eine signifikante klinische Wirksamkeit. Bei 25% der Patienten kam es zu einer teilweisen Remission und bei 57,1% konnte die Erkrankung länger aufgehalten werden, als dies ohne Dalantercept der Fall wäre. Dieses Ergebnis ist sehr ermutigend. Im zweiten Teil 2 der DART-Studie werden daher nun auch stark vorbehandelten Patienten zugelassen.

Für den zweiten Teil der Studie wurde die Dosis von 0,9 mg/kg Dalantercept gewählt, die Patienten erhalten, wie auch im ersten Teil, Dalantercept plus Axitinib oder Placebo plus Axitinib.

 

Hinweis vom Lebenshaus zu dieser Studie:
Diese Substanz ist noch nicht zugelassen. Hier wurden lediglich Ergebnisse des ersten Teils der Phase-2-Studie veröffentlicht. Die Ergebnisse des zweiten Teils werden zu einem späteren Zeitpunkt bekannt gegeben In diesen Phasen werden Medikamente generell auf Wirksamkeit geprüft. Sind die Ergebnisse positiv, so muss eine große angelegte Studie mit mehreren Patienten folgen, um die ersten Erkenntnisse zu bestätigen. Es kann vorkommen, dass in Folgestudien der Phase III zuvor positive Ergebnisse nicht bestätigt werden können. Die Studie findet zurzeit nur in den USA statt.

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