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NIERENKREBS

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Immun-Checkpoint-Hemmer

 

Checkpoint-Hemmer (oder Checkpoint-Inhibitoren) sind eine der neuesten Formen der Immuntherapie gegen Krebs. Vielleicht haben Sie die Begriffe "PD-1", "PD-L1" oder auch "CTLA-4" bereits im Zusammenhang mit neuen Nierenkrebs-Medikamenten gehört. Dabei handelt es sich nicht um Medikamenten-Namen, sondern um eine "Gruppe" von Checkpoint-Inhibitoren. Sie umfasst Wirkstoffe wie Avelumab, Atezolizumab, Nivolumab, Durvalumab, Ipilimumab, Pembrolizumab, Tremelimumab und noch viel mehr - eine Liste finden Sie weiter unten.

Zusammengefasst:
Checkpoints senden Signale und werden u.a. von Immunzellen genutzt, um gesunde Zellen zu erkennen. Eine gesunde Zelle wird erkannt, in dem zwei Signale (Sender und Empfänger) zusammenpassen - sozusagen der Schlüssel in ein Schloß passt. Dieses "Schlüssel-Schloß-Prinzip" können sich jedoch auch Krebszellen aneigenen, in dem Sie "freundliche" Signale (Checkpoints) auf ihrer Zelloberfläche platzieren: Sie bieten sozusagen ein eigenes, passendes Schloß an. Die Immunzelle erkennt jetzt die Krebszelle nicht mehr, da der Schlüssel der Immunzelle ja in das Schloß der vermeintlich freundlichen Krebszelle passt.
Immun-Checkpoint-Hemmer blockieren die Bindung des Schlüssels in das Schloß - das Immunsystem erkennt die Krebszelle als Feind und bekämpft diese.  

Was sind Checkpoints?

Immunzellen werden von einer Gruppe von Kontrollpunkten - so genannter Checkpoints - reguliert, die für ein ausgewogenes Immunsystem sorgen. Wird zu wenig reguliert, wird das Immunsystem überaktiv und greift den eigenen Körper an; zu viel Regulation und die Immunfunktionen werden beeinträchtigt, Infektionen und Krebserkrankungen können entstehen.

Manchmal machen sich Krebszellen jedoch genau dieses System zu Nutze und verwenden die Checkpoints, um sich vor dem Immunsystem zu „verstecken“. Checkpoint-Inhibitoren sind Arzneimittel (in diesem Fall so genannte Antikörper), die wiederum diese Checkpoints blockieren, so dass das Immunsystem die vorhandenen Krebszellen wieder erkennen und bekämpfen kann.

Checkpoints bestehen immer aus einem Sender, der die Signale versendet, und einem Empfänger, der die Signale bekommt – Schlüssel-Schloss-Prinzip. Es gibt ganz verschiedene Checkpoints, die zusammengehören. So gibt es z.B. den Checkpoint-Sender "PD-1". Seine "Empfänger" werden Liganden genannt - mit "L" abgekürzt: "PDL-1".

Was bedeutet PD-1, PDL-1, CTLA-4?

PD-1, PDL-1 und CTLA-4 sind einfach nur Namen von Kontrollpunkten (Checkpoints) des Immunsystems. Es gibt noch viel mehr dieser Checkpoints, z.B. OX40, LAG-3 und noch weitere, die sich noch in Studien befinden.

PD-1 wird auf Immunzellen ausgebildet (exprimiert) und dient der natürlichen Regulation der Immunantwort, damit diese nicht überschießt und so neue Erkrankungen entwickelt. Prinzipiell benötigt jede Immunantwort einen Gegenspieler, der das Immunsystem auf ein notwendiges Maß reduziert, da sonst auch gesunde, körpereigene Zellen erkannt und eliminiert werden. Ein gesundes Immunsystem findet also die Balance zwischen Anregung und Hemmung.

Die Empfänger (Liganden) von PD-1 heißen PD-L1 und PD-L2 und sitzen auf der Oberfläche z.B. von Tumorzellen. Bindet PD-1 an einen dieser Liganden, führt dies zur Inaktivierung der Immunzelle und verhindert, dass diese den Tumor angreift.

CTLA-4 verhindert, dass das körpereigene Immunsystem diejenigen T-Zellen herstellt, die den Tumor erkennen und angreifen können. Damit sollen im Normalfall Autoimmunerkrankungen verhindert werden.

 

Wie funktionieren die Immun-Checkpoint-Hemmer?

PD-1 befindet sich auf der Oberfläche der Zellen unseres Immunsystems. Sein "Empfänger PDL-1 sitzt dagegen auf der Oberfläche anderer Körper-Zellen. Durch die Bindung der beiden Proteine (PD-1 und PD-L1) erkennt die Immunzelle, dass die Zelle ihr gegenüber gesund ist. Dies ist sozusagen wie ein geheimer Handschlag, durch den die Zellen Ihres Immunsystems und die gesunden Zellen wissen, dass sie beide in derselben Mannschaft spielen.

Die Krebszellen tricksen unser Immunsystem jedoch aus, indem sie PD-L1 Proteine auf ihrer Zelloberfläche platzieren und die Immunzellen glauben lassen, sie wären ganz normale gesunde Zellen – sie lernen quasi den geheimen Handschlag.

Medikamente mit PD-1 und PD-L1-Inhibitoren können verhindern, dass PD-1 und PDL-1 binden. Sie verhindern also den Handschlag zwischen den Zellen. Dadurch wird es der Krebszelle nicht mehr möglich, das Immunsystem auszutricksen.

Immun-Checkpoint-Hemmer sollen also die Blockaden lösen, die das Immunsystem daran hindern Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen. Unser Körper kann so die Tumorzellen wieder erkennen und vernichten.

Gibt es laufende Untersuchungen mit Immun-Checkpoint-Hemmern?

In laufenden Untersuchungen werden z.B. der Einsatz von Immun-Checkpoint-Hemmern in Verbindung mit Targeted Therapien untersucht. Auch die Kombination von verschiedenen Immun-Checkpoint-Hemmern selbst scheint folgerichtig zu sein. So erklärten Dr. Dreicer und Dr. Hamid in einem Interview bei Oncolive: „Man konnte beobachten, dass bei Verwendung von PD-1 Blockern, der Tumor beginnt mehr CTLA-4 auszusenden – er sucht sich einen Fluchtweg, um weiterhin vom Immunsystem nicht erkannt zu werden. Mit einer Kombination von zwei Immun-Checkpoint-Hemmern, die PD-1 und CTLA-4 blockieren, probiert man also von Anfang an einer Resistenz entgegen zu wirken und den Tumor somit anfälliger für das Immunsystem zu machen.“

Die Kombination von Immun-Checkpoint-Hemmern wie dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) mit Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (Opdivo®) wird demnächst in einer Studie im Vergleich mit Sunitinib für vorher unbehandelte Patienten getestet. Beim ASCO 2014 wurde bereits eine Phase-I-Studie der beiden Immun-Checkpoint-Hemmer Iplimumab in Kombination mit Nivolumab bei metastasiertem Nierenzellkarzinom vorgestellt.

 Die Studienergebnisse finden sie hier: Phase-I-Studie Ipilimumab + Nivolumab.

Immun-Checkpoint Therapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Was für Immun-Checkpoint-Hemmer sind gerade in Studien?

Im folgenden finden Sie eine Übersicht über verschiedene Immun-Checkpoint-Hemmer, die zurzeit weltweit für verschiedene Krebsarten in klinischen Studien untersucht werden. Erste Studienergebnisse gibt es hier: Studienergebnisse

Immuntherapien im Überblick

 

Wie sieht die Behandlung mit einer neuen Immuntherapie aus und wie lange muss sie erfolgen?

Je nach Art der Immuntherapie unterscheiden sich die Darreichungsformen. Meist werden die Medikamente im Krankenhaus als Flüssigkeit intravenös (per Tropf/Injektion in eine Vene hinein) verabreicht. Einzelheiten finden Sie bei den jeweiligen Studienbeschreibungen.
Bitte hier klicken für Studienbeschreibungen in unserer Rubrik "aktuelles". 

Wie lange die Therapie fortgeführt werden muss, hängt vom jeweiligen Wirkstoff ab. Im Falle der Immun-Checkpoint-Hemmer werden die Medikamente im Rahmen von Studien meist solange gegeben, wie sie wirken. Wie lange die Behandlung zukünftig erfolgen wird, ist noch nicht ganz klar. Allerdings ist abzusehen, dass sie nicht fortlaufend erfolgen muss, wie dies bei den Target-Therapien der Fall ist. Aufgabe künftiger Studien wird es sein, diese Frage zu klären.

Heilt diese Art der Immuntherapie meinen Krebs?

Diese neue Art von Immuntherapie ist leider auch keine „Wunderwaffe“ oder ein Heilmittel gegen das metastasierte Nierenzellkarziom. Trotz der guten Studienergebnisse gab es Teilnehmer, die nicht auf die Therapie ansprachen: 35% bei Nivolumab und 28% bei Everolimus. Bei diesen Patienten war leider ein Fortschreiten der Erkrankung zu beobachten. Wird das Wirkprinzip der Checkpoint-Inhibitoren genauer betrachtet, so könnte dies erklären, warum sie bei dem einen Krebs-Patienten eine Besserung der Erkrankung bringen, beim anderen jedoch nicht helfen. Anscheinend wirken die Checkpoint-Hemmer nur dann, wenn das Immunsystem bereits alarmiert und aktiviert ist und versucht, den Krebs zu bekämpfen. Sind keine Immunzellen im Tumor vorhanden, scheint auch die Behandlung mit Checkpoint-Antikörpern nicht zu wirken. Wissenschaftler weltweit versuchen gerade, genau diese Frage in Studien zu beantworten.

Tatsächlich wird das Wort „Heilmittel“ oftmals in den Medien benutzt, von Nierenkrebs-Experten werden Sie dies aber wohl eher nicht hören. Von “Heilung” wird erst gesprochen, wenn die Erkrankung komplett verschwindet und auch für die nächsten 5, 10 oder 15 Jahre nicht zurückkommt.

Die Wirksamkeit des ersten Checkpoint-Antikörpers bei Melanomen (Hautkrebs) wurde jedoch erst 2010 in Studien gezeigt. Aussagen über mehrere Jahre sind daher noch kaum möglich. Allerdings sind die Überlebensraten derjenigen Patienten, die am längsten mit den Wirkstoffen behandelt werden, sehr vielversprechend. Momentan ist es noch zu früh, um etwas über die Wirksamkeit der neuen Behandlungsmethoden bei Nierenkrebs auszusagen. Auch ist nicht klar, welche Patienten wirklich davon profitieren. Trotzdem sind die neuen Therapien sicherlich ein großer Durchbruch in der Krebsbehandlung.

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